Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat, dostępny w postaci twardych kapsułek zawierających 110 mg substancji czynnej, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który jest istotny dla zrozumienia jego działania terapeutycznego. Substancja ta podlega złożonym procesom biotransformacji do aktywnej formy leku, a jej dystrybucja, metabolizm i eliminacja zależą od wielu czynników fizjologicznych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Dabigatran eteksylat po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną formę leku w osoczu. Proces ten zachodzi poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazy. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia osoczowego, gdzie maksymalne stężenie (Cmax) jest osiągane w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu u zdrowych ochotników.²

Wchłanianie leku w warunkach pooperacyjnych wykazuje istotne różnice. Badania potwierdziły, że w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym wchłanianie jest stosunkowo powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. W okresie pooperacyjnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest dopiero po 6 godzinach od podania, co wynika z wpływu czynników takich jak znieczulenie, pooperacyjne porażenie mięśni przewodu pokarmowego oraz innych efektów zabiegu chirurgicznego. Ten opóźniony profil wchłaniania jest charakterystyczny głównie dla dnia operacji – w kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu normalizuje się, a maksymalne stężenie osiągane jest już w ciągu 2 godzin od podania.³

Istotne jest również oddziaływanie pokarmu na farmakokinetkę dabigatranu eteksylanu. Pokarm nie wpływa na całkowitą biodostępność leku, jednak opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny. Maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki.⁴

Warto podkreślić znaczenie integralności postaci farmaceutycznej dla zachowania odpowiedniej biodostępności. Przyjmowanie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może znacząco zwiększać biodostępność po podaniu doustnym – o 75% po podaniu pojedynczej dawki oraz o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z kapsułkami. Z tego powodu konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC podczas stosowania leku w warunkach klinicznych.⁵

Dystrybucja w organizmie

Dabigatran charakteryzuje się stosunkowo niskim (34-35%) i niezależnym od stężenia wiązaniem z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosząca 60-70 L przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie, co wskazuje na umiarkowane przenikanie dabigatranu do tkanek.⁶

Metabolizm i eliminacja

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie dabigatranu podawanego dożylnie zdrowym mężczyznom wykazały, że jest on eliminowany głównie przez nerki (85% podanej dawki). Wydalanie z kałem stanowi jedynie 6% dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wahał się w przedziale 88-94% podanej dawki w okresie do 168 godzin po podaniu.⁷

Dabigatran podlega procesom glukuronidacji, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity występują w śladowych ilościach wykrywalnych jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych.⁸

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada współczynnikowi przesączania kłębuszkowego. Po podaniu stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 11 godzin u zdrowych osób w podeszłym wieku. Po wielokrotnym podaniu okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin i jest niezależny od dawki.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. Badania fazy I wykazały, że ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu jest około 2,7-krotnie większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) niż u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁰

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu z populacją z prawidłową funkcją nerek.¹¹

Wraz ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej obserwuje się systematyczne wydłużanie okresu półtrwania dabigatranu, co przedstawiono w poniższej tabeli:

W badaniu u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15-30 mL/minutę) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że średnie geometryczne stężenie minimalne (mierzone bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) wynosiło 155 ng/mL (gCV 76,9%), a maksymalne stężenie (mierzone 2 godziny po podaniu) wynosiło 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹²

Przeprowadzono również badania dotyczące usuwania dabigatranu w wyniku hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Wykazano, że hemodializa trwająca 4 godziny z szybkością przepływu dializatu 700 mL/minutę oraz szybkością przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę powoduje usunięcie 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę, a aktywność przeciwzakrzepowa zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu.¹³

W kluczowych badaniach klinicznych zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce dabigatranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• W badaniu RE-LY u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenie dabigatranu w osoczu przed i po podaniu dawki było średnio – odpowiednio – 2,29-krotnie i 1,81-krotnie większe w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek.¹⁴
• W badaniu RE-COVER u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było średnio – odpowiednio – 1,8-krotnie i 3,6-krotnie większe w porównaniu z pacjentami z CrCL >80 mL/minutę.^{80 mL/minutę.”>15}

Wpływ wieku pacjenta

Szczegółowe badania farmakokinetyczne fazy I wykazały istotny wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne dabigatranu. U osób w podeszłym wieku obserwowano wzrost AUC o 40-60% oraz Cmax o ponad 25% w porównaniu z osobami młodymi.¹⁶

Wpływ wieku został potwierdzony również w badaniu RE-LY, gdzie stwierdzono:

• Około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat
• Około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób <65 lat

w porównaniu z osobami w wieku od 65 do 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym odnotowano o około 31% większe stężenie minimalne u osób w wieku ≥75 lat i o około 22% mniejsze stężenie minimalne u osób 17

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Badanie przeprowadzono u 12 dorosłych osób z każdej grupy.¹⁸

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% mniejsze u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50-100 kg. Większość uczestników badań (80,8%) należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym w tej grupie nie wykryto wyraźnych różnic w parametrach farmakokinetycznych. Należy podkreślić, że dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.^{100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 50-100 kg. Większość (80,8%) uczestników należała do kategorii ≥50 kg i <100 kg, przy czym nie wykryto wyraźnej różnicy. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała 19}

Wpływ płci

Płeć ma wpływ na ekspozycję na dabigatran, choć nie wpływa to na zalecenia dotyczące dawkowania. W badaniach profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) ekspozycja na substancję czynną była o około 40-50% większa u pacjentek płci żeńskiej. W populacji pacjentów z migotaniem przedsionków u kobiet odnotowano średnio o 30% większe stężenie minimalne i po podaniu dawki.²⁰

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu między pacjentami różnych grup etnicznych. Badania porównawcze obejmowały pacjentów rasy kaukaskiej, Afroamerykanów, Latynosów, Japończyków oraz Chińczyków.²¹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym dla dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) powoduje ekspozycję w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna minimalnej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci w wieku od 12 do <18 lat

z ŻChZZ.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna minimalnej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL – odpowiednio – u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat i od 12 do 22

Interakcje farmakokinetyczne

Przeprowadzone badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniach in vivo u zdrowych ochotników, gdzie nie stwierdzono żadnych interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• Atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• Diklofenakiem (substrat CYP2C9)

To wskazuje na korzystny profil potencjalnych interakcji lekowych.²³