Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan jako substrat transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp) wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków. Interakcje te mogą wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki lub stałego monitorowania stanu klinicznego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie najważniejszych interakcji oraz postępowanie w przypadku ich wystąpienia.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-glikoproteiny (P-gp) z dabigatranem eteksylanem prowadzi do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu. W przypadku stosowania silnych inhibitorów P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny, ze szczególnym uwzględnieniem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.²

Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane ze względu na znaczący wzrost stężenia dabigatranu i związane z tym ryzyko krwawienia:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę⁴
• Dronedaron – powoduje wzrost całkowitych wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro oczekuje się podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu⁶
• Glekaprewir/pibrentaswir – skojarzenie o ustalonej dawce zawierające inhibitory P-gp zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁷

Inhibitory P-gp – zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

W przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z poniższymi lekami należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki dabigatranu:⁸

• Takrolimus – w badaniach in vitro wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna, jednak ograniczone dane kliniczne sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp⁹
• Werapamil – zwiększa wartości Cmax i AUC dabigatranu, przy czym wielkość tej zmiany zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (Cmax około 2,8-krotnie, AUC około 2,5-krotnie) po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu
  • Mniejszy efekt przy zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (Cmax około 1,9-krotnie, AUC około 1,7-krotnie)
  • Po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu ekspozycja na dabigatran wzrasta w mniejszym stopniu (Cmax około 1,6-krotnie, AUC około 1,5-krotnie)
  • Brak istotnej interakcji przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (Cmax około 1,1-krotnie, AUC około 1,2-krotnie)¹⁰
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu¹¹
• Chinidyna – zwiększa wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania¹²
• Klarytromycyna – powoduje wzrost AUC dabigatranu około 1,19-krotnie i Cmax około 1,15-krotnie¹³
• Tikagrelor – zwiększa ekspozycję na dabigatran:
  • Po jednoczesnym podaniu dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastają 1,49-krotnie i 1,65-krotnie
  • Gdy dawka nasycająca tikagreloru zostanie podana 2 godziny po dabigatranie, wzrost ekspozycji jest mniejszy (AUCτ,ss wzrasta 1,27-krotnie, Cmax,ss 1,23-krotnie)
  • Przy podtrzymującej dawce 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę, wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększają się 1,26-krotnie i 1,29-krotnie¹⁴
• Pozakonazol – również hamuje aktywność P-gp, ale nie był badany klinicznie w połączeniu z dabigatranem eteksylanem¹⁵

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina, ponieważ mogą one powodować zmniejszenie stężenia dabigatranu.¹⁶

Badania wykazały, że wstępne podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran powróciła do wartości referencyjnej po 7 dniach.¹⁷

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się równoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Substancje te wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), ale ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane.¹⁸

Inne istotne interakcje

Digoksyna: W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych interakcji między dabigatranem eteksylanem a digoksyną – nie stwierdzono zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran.¹⁹

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek krwi. Leki te mogą znacząco zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem.²⁰

W badaniu RE-LY wykazano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanem zwiększa częstość występowania dużych krwawień około 2,5-krotnie, głównie w przypadku zmiany jednego leku przeciwzakrzepowego na inny. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu podwaja częstość występowania dużych krwawień.²¹

Należy jednak pamiętać, że heparynę niefrakcjonowaną (UFH) można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Interakcje z NLPZ i lekami przeciwpłytkowymi

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):
  • Krótkotrwałe stosowanie NLPZ w celu leczenia bólu podczas terapii dabigatranem eteksylanem nie wykazało zwiększonego ryzyka krwawienia
  • Długotrwałe stosowanie NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia o około 50%, zarówno przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną²³
• Klopidogrel:
  • U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej, jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z monoterapią klopidogrelem
  • Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastają o około 30-40%²⁴
• Kwas acetylosalicylowy (ASA):
  • Jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% przy ASA 81 mg i do 24% przy ASA 325 mg²⁵
• Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH):
  • Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących jednoczesnego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem
  • 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny (3-dniowe leczenie enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę), ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu samego dabigatranu eteksylanu
  • Zaobserwowano większą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną²⁶

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

W dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Dabigatran Etexilate Viatris 110 mg nie zawarto bezpośrednich informacji dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Należy jednak podkreślić, że spożywanie alkoholu podczas leczenia lekami przeciwzakrzepowymi, w tym dabigatranem eteksylanem, może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia poprzez kilka mechanizmów.

Alkohol może:

• Wpływać na funkcję płytek krwi, upośledzając ich zdolność do agregacji
• Powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zwiększając ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych
• Wpływać na metabolizm wątrobowy, co może potencjalnie zmieniać farmakokinetykę leków
• Zwiększać ryzyko urazów podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych

Z powyższych powodów zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Pacjenci powinni być świadomi potencjalnego zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach.

Inne istotne interakcje farmakologiczne

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI)

W badaniu RE-LY wykazano, że leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich grupach leczonych, zarówno dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną.²⁷ Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ leki te są powszechnie stosowane w populacji pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego.

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były jednak stosowane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie wydawały się zmniejszać skuteczności dabigatranu²⁸
• Ranitydyna – jej jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu²⁹

Brak interakcji związanych z metabolizmem

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z innymi produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez układ cytochromu P450.³⁰

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami