Właściwości farmakodynamiczne
Crosuvo 20 mg

Mechanizm działania Rozuwastatyny

Rozuwastatyna, należąca do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07), jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A. Enzym ten ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków hipolipemizujących. Mechanizm działania opiera się na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm lipoprotein LDL. Ponadto, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.¹

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy. Lek skutecznie zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Ponadto, rozuwastatyna redukuje stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia lipoproteiny ApoA-I. Kompleksowe działanie hipolipemizujące obejmuje również korzystny wpływ na współczynniki aterogenne: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.²

Reakcja na leczenie rozuwastatyną jest szybka i efektywna. Działanie terapeutyczne osiągane jest już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii, przy czym 90% maksymalnej odpowiedzi obserwuje się po 2 tygodniach stosowania. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszej terapii.³

Reakcja na dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią

Tabela: Uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii zarówno występującej z hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność terapeutyczna jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz współistniejących chorób, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia. Badania kliniczne fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło rekomendowany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).⁵

Rodzinna hipercholesterolemia

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększanych metodą eskalacji dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazywały korzystny wpływ na profil lipidowy oraz przyczyniały się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia), zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L zgodnie z zaleceniami EAS.⁶

W otwartym badaniu ze stopniowym zwiększaniem dawki, oceniono reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁷

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w kombinacji z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.⁸

Kluczowe badania kliniczne

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR (ang. Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin), uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154 mg/dl). U pacjentów występowała subkliniczna miażdżyca naczyń tętniczych, potwierdzona pomiarem grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness). Badani otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001). Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁹

Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe, a grupa ta nie była reprezentatywna dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów) z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Natomiast całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).¹²

Dodatkowa analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy niezmienionej całkowitej śmiertelności w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).¹³

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni – 0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha – 0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo
• Wysypka – 0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego – 8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo
• Zapalenia nosogardła – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo
• Ból mięśni – 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo

¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie 12-tygodniowe z 40-tygodniową fazą otwartą

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, oceniono skuteczność leku u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta po co najmniej jednym roku od pierwszej miesiączki) otrzymywali rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w fazach II, III, IV lub V rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się odpowiednio około 17%, 18%, 40% i 25% uczestników.¹⁵

Wyniki wykazały, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. W końcowej fazie 40-tygodniowego, otwartego badania, podczas którego stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło zakładany cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁶

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.¹⁷

Badanie 2-letnie u dzieci

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego, otwartego badania klinicznego z eskalacją dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe według skali Tannera <II-V). Pacjentom w wieku od 6 do <10 lat (n=64) podawano rozuwastatynę w dawce 5-10 mg raz na dobę, natomiast pacjentom w wieku od 10 do <18 lat (n=134) podawano rozuwastatynę w dawce 5-20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe według skali Tannera <II-V). Pacjentom w wieku od 6 do <10 lat (n=64) podawano rozuwastatynę w dawce 5-10 mg raz na dobę, natomiast pacjentom w wieku od 10 do 18

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną, średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). Analiza w poszczególnych grupach wiekowych wykazała następujące średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C:

• Grupa wiekowa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa wiekowa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa wiekowa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

¹⁹

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych średnich zmian względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Każda z tych zmian prowadziła do poprawy profilu lipidowego, a efekty utrzymywały się przez pełne 2 lata badania.²⁰

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo długoterminowego stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży.²¹