Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Crosuvo, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku.^„1”

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Lek charakteryzuje się stosunkowo niską bezwzględną biodostępnością, która wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego.^„2”

Dystrybucja w organizmie

Rozuwastatyna wykazuje znaczny stopień wychwytu przez wątrobę, która stanowi główne miejsce jej działania. To właśnie w wątrobie zachodzi proces tworzenia cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na jej szeroką dystrybucję tkankową. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – głównie z albuminami – osiągając poziom wiązania około 90%.^„3”

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu – tylko około 10% substancji ulega tym procesom. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że lek charakteryzuje się małym powinowactwem do enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy cytochromu P450:^„4”

• CYP 2C9 – główny izoenzym uczestniczący w metabolizmie
• CYP 2C19 – o mniejszym udziale
• CYP 3A4 – o mniejszym udziale
• CYP 2D6 – o mniejszym udziale

Główne wykryte metabolity rozuwastatyny to pochodne N-demetylowane oraz laktonowe. Metabolity N-demetylowane wykazują około 50% mniejszą aktywność farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego, natomiast metabolity laktonowe uważane są za nieaktywne klinicznie. Warto zaznaczyć, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, enzymu kluczowego w biosyntezie cholesterolu.^„5”

Eliminacja

Proces eliminacji rozuwastatyny charakteryzuje się następującymi parametrami:^„6”

• Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (dotyczy to zarówno dawki wchłoniętej, jak i niewchłoniętej)
• Pozostała część jest wydalana z moczem
• Około 5% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin
• Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%)

Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek leku. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby zachodzi za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny element w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.^„7”

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Istotne jest to, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co sugeruje brak kumulacji leku lub autoindukcji jego metabolizmu.^„8”

Farmakokinetyka rozuwastatyny w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ekspozycja na lek jest podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.^„9”

Wpływ rasy

Czynnik etniczny ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny:^„10”

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam, Korea) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą kaukaską
• U Hindusów stwierdzono 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax)
• Badania farmakokinetyczne w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie

Nie określono jednoznacznie, czy obserwowane różnice związane są z czynnikami środowiskowymi czy genetycznymi.^„11”

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny przedstawia się następująco:^„12”

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl<30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Crosuvo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl”13″

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny jest zróżnicowany w zależności od stopnia niewydolności:^„14”

• U pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh

Wyniki te sugerują konieczność ostrożnego stosowania rozuwastatyny u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.^„15”

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi obserwuje się zmiany w farmakokinetyce leku:^„16”

• U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodującym OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (kodującym BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo genotypowania w zakresie tych polimorfizmów, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że posiadają takie warianty genetyczne, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki produktu Crosuvo.^„17”

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:^„18”

• Pierwsze badanie obejmowało dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat
• Drugie badanie obejmowało dzieci i młodzież w wieku 6-17 lat
• Łącznie w badaniach uczestniczyło 214 pacjentów

Wyniki badań wykazały, że ekspozycja na działanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych. Ponadto, ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co sugeruje stabilną farmakokinetykę leku w tej grupie wiekowej.^„19”