Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, wchodzi w istotne interakcje z wieloma grupami leków, co ma duże znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Interakcje te mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i ryzyka rozwoju działań niepożądanych, szczególnie miopatii. Poniżej omówiono najważniejsze interakcje rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi.¹

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w szczególności dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoczesne podawanie produktu Crosuvo z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.²

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami notowanymi u zdrowych ochotników. Ze względu na tak znaczące zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę, produkt Crosuvo jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę. Ważne jest, że ta interakcja nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru, powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie produktu Crosuvo i niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po dokładnej analizie i modyfikacji dawkowania rozuwastatyny, biorąc pod uwagę spodziewane zwiększenie ekspozycji.⁴

Fibraty i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Na podstawie przeprowadzonych badań interakcji nie oczekuje się istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne.⁵

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi fibratami, a także niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce ≥1 g/dobę zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Wynika to z faktu, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i produktu Crosuvo w dawce 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów stosujących fibraty należy rozpoczynać leczenie rozuwastatyną od dawki 5 mg.⁶

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy pamiętać, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między produktem Crosuvo a ezetymibem w kontekście występowania działań niepożądanych.⁷

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Działanie to jest mniej nasilone, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało w pełni zbadane.⁸

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być związana ze zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.⁹

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest dobrze poznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.¹⁰

Enzymy układu cytochromu P450

Badania in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te wykazują słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).¹¹

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. Jeśli leczenie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest niezbędne, stosowanie rozuwastatyny należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym.¹²

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

Gdy konieczne jest podawanie produktu Crosuvo równolegle z lekami, które zwiększają ekspozycję organizmu na rozuwastatynę, dawki produktu Crosuvo należy odpowiednio dostosować:¹³

• Należy rozpocząć od dawki produktu Crosuvo 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe.
• Należy dostosować maksymalną dawkę dobową produktu Crosuvo tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg produktu Crosuvo przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych.
• Przykładowo: dawka produktu Crosuvo 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka produktu Crosuvo 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Crosuvo powyżej 20 mg.¹⁴

Tabela interakcji lekowych z rozuwastatyną

Poniższa tabela przedstawia wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC), w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji.¹⁵

Bez istotnego klinicznie wpływu na AUC rozuwastatyny:¹⁶

• Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni
• Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni
• Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni
• Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni
• Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni
• Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni
• Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni

Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki produktu Crosuvo u pacjentów stosujących jednocześnie antagonistów witaminy K (np. warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Crosuvo lub zaprzestanie jego podawania może powodować obniżenie wartości INR. W takich przypadkach zaleca się odpowiednią kontrolę wartości INR.¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. To zwiększone stężenie leków w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawek leków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnych efektów jak przy stosowaniu ze środkami antykoncepcyjnymi. Te kombinacje leków były jednak stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych.¹⁸

Digoksyna

Na podstawie przeprowadzonych badań dotyczących interakcji można stwierdzić, że nie występują klinicznie istotne interakcje między rozuwastatyną a digoksyną.¹⁹

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Interakcje między rozuwastatyną a alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Jednakże, biorąc pod uwagę ogólne zasady stosowania statyn oraz metabolizm zarówno rozuwastatyny, jak i alkoholu, należy zwrócić uwagę na kilka istotnych kwestii:

Wpływ na metabolizm wątrobowy

Zarówno alkohol, jak i rozuwastatyna są metabolizowane w wątrobie. Długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe, co teoretycznie może wpłynąć na metabolizm rozuwastatyny. Dodatkowo, rozuwastatyna może zwiększać aktywność enzymów wątrobowych, co może być spotęgowane przez równoczesne spożywanie alkoholu, zwiększając ryzyko hepatotoksyczności.

Ryzyko uszkodzenia mięśni

Spożywanie alkoholu, zwłaszcza nadmierne, może samo w sobie powodować uszkodzenie mięśni. W połączeniu z rozuwastatyną, która również może wywoływać objawy miopatii, ryzyko wystąpienia bólów mięśniowych, miopatii czy nawet rabdomiolizy może być zwiększone.

Praktyczne zalecenia

• Podczas terapii rozuwastatyną zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu.
• Pacjenci powinni być poinformowani o możliwym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych ze strony wątroby i mięśni przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny i alkoholu.
• W przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub zwiększonym ryzykiem miopatii, jednoczesne spożywanie alkoholu w trakcie leczenia rozuwastatyną powinno być szczególnie ostrożne lub całkowicie wyeliminowane.
• Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST) oraz kinazy kreatynowej może być wskazane u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas terapii rozuwastatyną.

Mimo braku konkretnych danych dotyczących bezpośrednich interakcji rozuwastatyny z alkoholem, ze względów bezpieczeństwa zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii tym lekiem.