Właściwości farmakodynamiczne
Coxitex 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Coxitex

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxitex, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, o kodzie ATC: M01AH05. W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku, oparte na wynikach badań klinicznych i farmakologicznych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wywierając przy tym wpływu hamującego na COX-1. Ta selektywność działania przekłada się na brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za syntezę prostaglandyn. Wyróżnia się dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest indukowany przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Ponadto, COX-2 uczestniczy w szeregu procesów fizjologicznych, takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i funkcji ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze).³

Izoenzym COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Wykryto go w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak dotychczas nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów etorykoksyb w dawce 60 mg, przyjmowany raz na dobę, wykazał znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjenta. Korzystny efekt terapeutyczny był obserwowany już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również wykazano większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia.⁵

Badania porównujące różne dawki etorykoksybu wykazały, że dawka 60 mg zapewniała znacząco lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w okresie 6-tygodniowej terapii. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności poruszania się. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.⁷

W badaniu porównującym skuteczność dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki wykazały większą skuteczność niż placebo. Jednakże dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie pacjentów dotyczącej bólu (skala 0-100 mm w wizualnej skali analogowej), ze średnią poprawą wynoszącą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrymi epizodami zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany raz na dobę przez 8 dni, wykazał skuteczność w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego porównywalną do indometacyny podawanej w dawce 50 mg, trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Etorykoksyb w dawce 90 mg, podawany raz na dobę pacjentom z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, powodował znaczącą poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne były widoczne już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres obserwacji.¹⁰

W drugim badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu z naproksenem w dawce 1000 mg na dobę, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu w porównaniu do naproksenu. U pacjentów, u których dawka 60 mg przez 6 tygodni nie zapewniała odpowiedniego działania, zwiększenie dawki do 90 mg powodowało dodatkową poprawę w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą wynoszącą -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹¹

Ból pooperacyjny

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w momencie rozpoczęcia badania, etorykoksyb (90 mg) wykazał działanie przeciwbólowe porównywalne do ibuprofenu (600 mg) (16,11 vs 16,39; p=0,722) oraz silniejsze niż paracetamol/kodeina (600 mg/60 mg) (11,00; p<0,001) i placebo (6,84; p<0,001), oceniane na podstawie zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P12

Odsetek pacjentów wymagających zastosowania leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach leczenia wynosił: 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin, 46,7% w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu po zastosowaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.¹³

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (MEDAL) był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, obejmującym dane z trzech badań z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁴

Główne badanie MEDAL, oceniające wyniki dla układu sercowo-naczyniowego, przeprowadzono z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁵

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję ze strony układu żołądkowo-jelitowego etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca. Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca.¹⁶

W całym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). U około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu prezentowali szerokie spektrum czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badań wykluczono pacjentów po niedawnym zawale mięśnia sercowego, pacjentów po operacji pomostowania tętnicy wieńcowej lub po przezskórnej interwencji wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.¹⁷

Bezpieczeństwo ogólne

W zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie stwierdzono istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten wykazywał zależność od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej przy stosowaniu diklofenaku w porównaniu do etorykoksybu.¹⁸

W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych była większa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku. Podobnie w badaniu MEDAL, działania niepożądane uznane za ciężkie lub prowadzące do przerwania leczenia występowały częściej u pacjentów przyjmujących etorykoksyb.¹⁹

Bezpieczeństwo dla układu sercowo-naczyniowego

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup pacjentów, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.²⁰

Wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne, gdy analizowano je oddzielnie.²¹

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności
N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem
Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli 10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ).
Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem.<sup data-drug="Coxitex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2: Częstość występowania potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL) […] † Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności N = całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni po przerwaniu leczenia (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli 10% nie objętego badaniem leku z grupy NLPZ). Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia do końca badania (łącznie z pacjentami potencjalnie narażonymi na interwencje nie objęte badaniem w następstwie przerwania leczenia badanym lekiem). Całkowita liczba losowo wybranych pacjentów, n = 17 412 dla leczonych etorykoksybem i 17 289 dla leczonych diklofenakiem.”>22

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność ogólna, były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.²³

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% pacjentów miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była istotnie statystycznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie diklofenaku.²⁴

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i ciężkie zdarzenia) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg. Natomiast częstość tych działań była większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem w dawce 150 mg (statystycznie istotna różnica dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla pacjentów z ChZS w badaniu MEDAL).²⁵

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem w dawce 150 mg, z wyraźną zależnością od dawki. Również częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie etorykoksybu i wykazywała zależność od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).²⁶

Wyniki badań EDGE i EDGE II dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu MEDAL.²⁷

W indywidualnych badaniach programu MEDAL z zastosowaniem etorykoksybu (60 mg lub 90 mg) całkowita częstość przypadków przerwania leczenia wyniosła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca. Zaobserwowano większą częstość przerywania leczenia wśród pacjentów stosujących etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu do dawki 60 mg.²⁸