Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Coxitex, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, które należy uwzględnić podczas terapii. Interakcje te można podzielić na dwie główne kategorie: farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji, wraz z ich znaczeniem klinicznym i zaleceniami dotyczącymi postępowania.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – Długotrwałe stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę u pacjentów przyjmujących warfarynę wiąże się ze zwiększeniem międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu konieczna jest ścisła kontrola czasu protrombinowego, szczególnie w pierwszych dniach terapii etorykoksybem lub po zmianie jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II (ARB) – Etorykoksyb, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szczególnie u osób odwodnionych lub w podeszłym wieku, jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub ARB z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Pacjenci otrzymujący taką kombinację leków powinni być odpowiednio nawodnieni, a ich czynność nerek należy monitorować, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego.³

Kwas acetylosalicylowy – Etorykoksyb w dawce 120 mg jeden raz na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg/dobę) w stanie równowagi stacjonarnej. Lek może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. Należy jednak pamiętać, że takie skojarzenie może zwiększać ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – Chociaż interakcje tych leków z etorykoksybem nie były bezpośrednio badane, wiadomo, że jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie tych immunosupresantów. Z tego względu podczas terapii skojarzonej należy regularnie monitorować czynność nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – Etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, zmniejsza wydalanie litu przez nerki, co powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy kontrolować stężenie litu we krwi i w razie potrzeby modyfikować jego dawkę. Monitorowanie jest konieczne również po zakończeniu terapii etorykoksybem.⁶

Metotreksat – Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę metotreksatu zależy od dawki etorykoksybu. W przeprowadzonych badaniach, dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu podawane raz na dobę przez 7 dni nie wpływały na stężenie metotreksatu w osoczu ani jego klirens nerkowy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dawka 120 mg może natomiast zwiększać stężenie metotreksatu w osoczu (o 28%) i zmniejszać jego klirens nerkowy (o 13%). Ze względu na potencjalną toksyczność metotreksatu, pacjenci otrzymujący obydwa leki jednocześnie wymagają ścisłej obserwacji.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – Etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu (EE) w stanie stacjonarnym. Przy dawce 60 mg etorykoksybu, AUC0-24h EE wzrasta o 37%, natomiast przy dawce 120 mg – o 50-60%. Podczas wyboru doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększone stężenie EE, które może nasilać ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną, w szczególności żylnych incydentów zakrzepowych u pacjentek z grupy ryzyka.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN 0,625 mg) przez 28 dni zwiększa stężenie niesprzężonych estrogenów: estronu (o 41%), ekwiliny (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30 mg, 60 mg, 90 mg) na stężenie tych hormonów podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Przy wyborze HTZ stosowanej jednocześnie z etorykoksybem należy wziąć pod uwagę zwiększenie stężenia estrogenów, które może nasilać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – Badania kliniczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu etorykoksybu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników nie wpływał na AUC0-24h digoksyny ani na jej wydalanie nerkowe w stanie stacjonarnym. Zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, co u większości pacjentów nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Jednak pacjenci ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być ściśle obserwowani podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem.¹¹

Leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz – Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1, co może prowadzić do zwiększenia stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Ze względu na ograniczoną wiedzę na temat znaczenia klinicznego tych enzymów dla metabolizmu wielu leków, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P450 – Badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły brak wpływu etorykoksybu w dawce 120 mg na aktywność wątrobowego izoenzymu CYP3A4.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Metabolizm etorykoksybu zachodzi głównie z udziałem izoenzymów cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą uczestniczyć w metabolizmie etorykoksybu, choć ich dokładny udział nie został określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg/dobę przez 11 dni, zwiększa AUC etorykoksybu o 43% po pojedynczej dawce 60 mg, jednak efekt ten nie jest uważany za klinicznie istotny.¹⁵

Worykonazol i mikonazol – Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak worykonazol (doustnie) lub mikonazol (miejscowy żel doustny), powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak według dostępnych danych, zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – Ryfampicyna, silny induktor enzymów układu CYP, zmniejsza stężenie etorykoksybu w osoczu o 65% podczas jednoczesnego stosowania. Może to prowadzić do nawrotu objawów choroby, jednak nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu powyżej zalecanej dla poszczególnych wskazań, gdyż nie przeprowadzono odpowiednich badań.¹⁷

Leki zobojętniające – Leki zobojętniające nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania dotyczące interakcji etorykoksybu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego Coxitex, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z następujących powodów:

• Zwiększone ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego – Zarówno etorykoksyb (podobnie jak inne NLPZ), jak i alkohol mogą wywoływać podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie tych substancji może nasilać to działanie i zwiększać ryzyko krwawień lub owrzodzeń przewodu pokarmowego.
• Potencjalne obciążenie wątroby – Etorykoksyb jest metabolizowany głównie w wątrobie, podobnie jak alkohol. Jednoczesne stosowanie obu substancji może zwiększać obciążenie wątroby i nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
• Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – Etorykoksyb, zwłaszcza w większych dawkach, może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego. Alkohol również może wpływać na ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie obu substancji może potencjalnie zwiększać ryzyko nadciśnienia.
• Nasilenie działania sedatywnego – Alkohol, zwłaszcza w większych ilościach, może nasilać działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem etorykoksybu, takie jak zawroty głowy czy senność.

Z powyższych powodów zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii etorykoksybem, a w przypadku pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego, wątroby lub układu sercowo-naczyniowego całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji etorykoksybu