Właściwości farmakokinetyczne leku

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Coxitex, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, przewidywalną dystrybucją, intensywnym metabolizmem oraz skuteczną eliminacją. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych etorykoksybu w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym, osiągającą wartość około 100%. Po podaniu dawki 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) dla tej dawki wynosi 37,8 µg·h/ml. Istotną cechą farmakokinetyki etorykoksybu jest jej liniowość w zakresie dawek stosowanych klinicznie.²

Obecność pokarmu wpływa na parametry wchłaniania etorykoksybu, jednakże nie ma to znaczenia klinicznego. Posiłek bogatotłuszczowy powoduje zmniejszenie stopnia wchłaniania, co objawia się 36% redukcją Cmax oraz wydłużeniem Tmax o 2 godziny, nie wpływając jednak na całkowitą biodostępność leku. W badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków, co potwierdza brak konieczności dostosowywania podawania leku względem posiłków.³

Dystrybucja

Etorykoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 92% w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny stanowi powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej, katalizowane przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na udział innych enzymów w metabolizmie etorykoksybu, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, choć ich rola ilościowa in vivo nie została dokładnie określona.⁵

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu, z których głównym jest pochodna etorykoksybu – kwas 6′-karboksylowy. Powstaje on w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Warto podkreślić, że główne metabolity etorykoksybu wykazują znikomą aktywność farmakologiczną – nie hamują COX-1, a ich działanie hamujące COX-2 jest nieznaczne lub niemierzalne.⁶

Eliminacja

Eliminacja etorykoksybu zachodzi głównie poprzez metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów przez nerki. Po dożylnym podaniu dawki 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu ochotnikom, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale. Metabolity stanowiły większość wydalanego leku, gdyż mniej niż 2% wykrywano w postaci niezmienionej.⁷

Etorykoksyb charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania, co pozwala na dawkowanie raz na dobę. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania produktu leczniczego jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godziny. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.⁸

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych, co oznacza, że u pacjentów geriatrycznych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.⁹

Płeć

Nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy mężczyznami a kobietami. Parametry farmakokinetyczne u obu płci są porównywalne, co nie wskazuje na potrzebę dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce etorykoksybu, których nasilenie zależy od stopnia niewydolności wątroby:

• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹¹
• Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę w tej populacji.¹²
• Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh).¹³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka etorykoksybu po podaniu jednorazowej dawki 120 mg u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek nie wykazuje istotnych różnic w porównaniu do osób zdrowych. Dotyczy to zarówno pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, jak i pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Warto zauważyć, że hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens podczas dializy wynosi około 50 ml/min).¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12 roku życia nie była badana. U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) przeprowadzono badanie farmakokinetyczne (n=16), które wykazało:

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę.¹⁵
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę, farmakokinetyka również była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę.¹⁶

Należy jednak podkreślić, że nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży, co ogranicza możliwość stosowania tego leku w tej grupie wiekowej.¹⁷