Właściwości farmakodynamiczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna leku Coryol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków blokujących receptory alfa i beta (kod ATC: C07AG02). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, wyróżniającym go spośród innych beta-adrenolityków i determinującym jego szczególną skuteczność w różnych stanach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Karwedylol jest racematem składającym się z dwóch stereoizomerów, których działanie farmakologiczne wzajemnie się uzupełnia. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne. Natomiast blokada receptorów beta-adrenergicznych jest związana głównie z enancjomerem S i charakteryzuje się nieselektywnością wobec receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych. Oba enancjomery posiadają identyczne właściwości blokujące specyficzne dla receptorów alfa1-adrenergicznych.²

Istotne jest, że karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ang. intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Podobnie jak propranolol, posiada właściwości stabilizujące błonę komórkową. W wyższych stężeniach karwedylol dodatkowo wykazuje słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe.³

Właściwości przeciwutleniające

Szczególną cechą karwedylolu są jego właściwości przeciwutleniające, które zostały potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo na modelach zwierzęcych oraz in vitro w niektórych typach komórek ludzkich. Właściwości te dotyczą zarówno samego karwedylolu, jak i jego metabolitów.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Karwedylol jest rozszerzającym naczynia, nieselektywnym beta-adrenolitykiem. Jego działanie naczyniorozszerzające wynika z wybiórczej blokady receptorów alfa1. Ponadto poprzez nieselektywną blokadę receptorów beta hamuje układ renina-angiotensyna. Efektem tego działania jest zmniejszenie aktywności reninowej osocza oraz rzadkie występowanie retencji płynów.⁵

Lek łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), ale nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II. Dodatkowe działanie karwedylolu polegające na blokowaniu kanałów wapniowych może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, takich jak krążenie skórne.⁶

Karwedylol wykazuje działanie kardioprotekcyjne, prawdopodobnie wynikające przynajmniej częściowo z dodatkowych właściwości poza działaniem blokującym receptory adrenergiczne. Posiada silne właściwości przeciwutleniające związane z oboma enancjomerami, działa jako zmiatacz reaktywnych rodników tlenowych i wykazuje działanie antyproliferacyjne na ludzkie komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że zrównoważone działanie naczyniorozszerzające i beta-adrenolityczne karwedylolu prowadzi do szeregu korzystnych efektów terapeutycznych w różnych stanach klinicznych.⁸

Karwedylol w leczeniu nadciśnienia tętniczego

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylol powoduje obniżenie ciśnienia krwi bez jednoczesnego zwiększenia oporu obwodowego, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z selektywnymi beta-adrenolitykami. Podczas terapii obserwuje się nieznaczne zmniejszenie częstości pracy serca, natomiast objętość wyrzutowa serca pozostaje bez zmian. Co istotne, przepływ krwi przez nerki oraz czynność nerek pozostają w normie, podobnie jak przepływ obwodowy krwi.⁹

Badania kliniczne potwierdziły, że karwedylol utrzymuje objętość wyrzutową i zmniejsza całkowity opór obwodowy, bez pogorszenia dopływu krwi do różnych narządów i łożysk naczyniowych, takich jak nerki, mięśnie szkieletowe, przedramiona, nogi, skóra, mózg czy tętnica szyjna. Terapia karwedylolem prowadzi do zmniejszenia częstości występowania zimnych kończyn i wczesnego zmęczenia podczas aktywności fizycznej.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szereg badań otwartych, które wykazały skuteczność karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Skuteczność potwierdzono również u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializoterapii i po przeszczepieniu nerki.¹¹

Karwedylol wykazuje stopniowe działanie hipotensyjne zarówno w dniach, w których ma miejsce dializa, jak i w dniach bez dializy. Co istotne, efekt obniżający ciśnienie tętnicze jest porównywalny z wynikami uzyskiwanymi u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹²

Karwedylol w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej

U pacjentów ze stabilną dławicą piersiową karwedylol wykazuje potwierdzone działanie przeciwniedokrwienne, które utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Efekt ten obejmuje poprawę całkowitego czasu wysiłku, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czasu do wystąpienia dławicy piersiowej.¹³

Badania hemodynamiczne potwierdziły, że karwedylol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulną. Dodatkowo lek redukuje zarówno obciążenie wstępne serca (ciśnienie w tętnicy płucnej i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych), jak i obciążenie następcze (całkowity opór obwodowy), co prowadzi do poprawy czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory bez istotnych zmian rzutu serca.¹⁴

Istotne jest, że karwedylol nie ma niekorzystnego wpływu na metaboliczne czynniki ryzyka choroby wieńcowej. Nie zaburza prawidłowego profilu lipidowego w surowicy, a u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą dyslipidemią odnotowano nawet korzystny wpływ na stężenie lipidów w surowicy po sześciu miesiącach leczenia doustnego.¹⁵

Badania porównawcze w stabilnej dławicy piersiowej

Przeprowadzono dwa badania kliniczne porównujące karwedylol w dawce 25 mg dwa razy na dobę z innymi lekami przeciwdławicowymi o uznanej wartości terapeutycznej u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Wybrano schematy dawkowania powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Oba badania przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, a głównym punktem końcowym był całkowity czas wysiłku (ang. total exercise time, TET).¹⁶

Wyniki obu badań jasno wykazały, że w przypadku całkowitego czasu wysiłku przy minimalnym stężeniu leku we krwi po 12 tygodniach leczenia nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami leczenia. Jednak współczynniki ryzyka uzyskane z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykazały trend na korzyść karwedylolu, wskazując, że średnio karwedylol był o 114% skuteczniejszy niż werapamil (90% CI: 85-152%) i o 134% skuteczniejszy niż ISDN (90% CI: 96-185%). Podobne wyniki uzyskano również w odniesieniu do czasu do wystąpienia dławicy piersiowej (ang. time to angina, TTA) i obniżenia odcinka ST (TST) w punkcie końcowym.¹⁷

Wzrost całkowitego czasu wysiłku wynosił około 50 sekund we wszystkich grupach; natomiast poprawa czasu do wystąpienia dławicy piersiowej i czasu do obniżenia odcinka ST wynosiła około 30 sekund, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹⁸

W badaniu 060 przeprowadzono również pomiary danych z 48-godzinnego monitorowania metodą Holtera, które wykazały zmniejszenie liczby i czasu trwania obniżeń odcinka ST (nieme niedokrwienie mięśnia sercowego) w obu grupach leczenia. Dodatkowo karwedylol zmniejszał częstość występowania przedwczesnych skurczów przedsionków i komór (ang. premature atrial and ventricular contractions, PAC, PVC), a także częstość występowania częstoskurczów.¹⁹

Karwedylol w leczeniu przewlekłej niewydolności serca

Karwedylol znacząco zmniejsza śmiertelność i liczbę hospitalizacji oraz poprawia objawy i czynność lewej komory u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca spowodowaną niedokrwieniem lub bez niedokrwienia. Badania potwierdziły, że działanie karwedylolu zależy od zastosowanej dawki.²⁰

Przewlekła niewydolność serca u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową karwedylol zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności. Podobnie u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy, karwedylol zmniejsza śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelność z powodu niewydolności serca oraz częstość pierwszych hospitalizacji.²¹

Metaanaliza badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem ponad 4000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazała, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową niewydolnością serca lub bez niej) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>22}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość przeprowadzonych badań. Dostępne badania dotyczyły głównie leczenia niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech klinicznych i etiologii.²³

Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami prowadzonymi u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla populacji pediatrycznej, dostępne dane nie są wystarczające do jednoznacznego ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci i młodzieży.²⁴