Właściwości farmakodynamiczne
Copaxone 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Copaxone (octan glatirameru)

Octan glatirameru należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące (kod ATC: L03AX13). Jest to lek wykorzystywany w leczeniu stwardnienia rozsianego, dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 20 mg/ml.¹

Skład i charakterystyka chemiczna

Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę. Występują one w określonych zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000-9000 daltonów. Ze względu na złożoność kompozycyjną, nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy.²

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania octanu glatirameru w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się jednak, że obejmuje on modulację procesów immunologicznych.³

Badania na modelach zwierzęcych oraz u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują, że octan glatirameru oddziałuje głównie na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na:

• Monocyty – podstawowe komórki odpowiedzi immunologicznej
• Komórki dendrytyczne – wyspecjalizowane komórki prezentujące antygen
• Komórki B – odpowiedzialne za produkcję przeciwciał

Te komórki z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, co prowadzi do pobudzenia wydzielania cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Należy jednak podkreślić, że nie jest całkowicie jasne, czy opisane powyżej efekty komórkowe są bezpośrednio odpowiedzialne za działanie terapeutyczne, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu Copaxone zostały zbadane w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych, obejmujących łącznie 269 pacjentów otrzymujących aktywne leczenie:⁵

• Pierwsze badanie – trwało dwa lata, uczestniczyło w nim 50 pacjentów (Copaxone: n=25; placebo: n=25) z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego, u których wystąpiły co najmniej dwa napady zaburzeń neurologicznych w okresie poprzedzających dwóch lat.⁶
• Drugie badanie – miało te same kryteria włączenia i obejmowało 251 pacjentów, leczonych przez okres do 35 miesięcy (Copaxone: n=125; placebo: n=126).⁷
• Trzecie badanie – trwało 9 miesięcy, uczestniczyło w nim 239 pacjentów (Copaxone: n=119; placebo: n=120), przy czym zastosowano podobne kryteria włączenia jak w badaniach pierwszym i drugim, z dodatkowym wymogiem obecności co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu gadolinem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).⁸

Wyniki badań klinicznych wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie liczby nawrotów u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali produkt Copaxone, w porównaniu do grupy placebo. W najliczebniejszym badaniu z grupą kontrolną wskaźnik nawrotów zmniejszył się o 32%: z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie otrzymującej octan glatirameru.⁹

Istnieją dane dotyczące długoterminowego stosowania produktu Copaxone przez okres do dwunastu lat w grupie 103 pacjentów, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego w dłuższej perspektywie czasowej.¹⁰

Wyniki badań rezonansem magnetycznym

Wykazano korzystne działanie produktu Copaxone w porównaniu do placebo pod względem wyników badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.¹¹

W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, obejmującym 251 pacjentów obserwowanych przez okres do 35 miesięcy (włączając fazę przedłużoną), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w grupie placebo i 23,2% w grupie pacjentów leczonych produktem Copaxone (p=0,199).¹²

Należy zaznaczyć, że nie ma dowodów na to, że produkt Copaxone ma wpływ na czas trwania lub nasilenie nawrotu, a także brak jest danych wskazujących na celowość stosowania tego leku u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą stwardnienia rozsianego.¹³

Pojedynczy kliniczny epizod sugerujący stwardnienie rozsiane

Przeprowadzono również badanie z grupą kontrolną obejmujące 481 pacjentów (Copaxone: n=243; placebo: n=238) ze zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu MRI wysoce sugerującym stwardnienie rozsiane (wystąpienie co najmniej dwóch zmian w mózgu widocznych w obrazie MRI T2-zależnych, o średnicy powyżej 6 mm).¹⁴ Kryterium włączenia do badania było również wykluczenie jakiejkolwiek innej choroby niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśniać występujące u pacjenta objawy.

Badanie składało się z fazy kontrolowanej placebo, po której następował okres leczenia w fazie otwartej. Pacjenci, którzy zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego lub nie zgłaszali objawów przez trzy lata (zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze), zostali przydzieleni do leczenia substancją czynną w fazie otwartej przez dodatkowe dwa lata, nie przekraczając łącznie 5 lat terapii.¹⁵ Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do podawania produktu Copaxone, 198 kontynuowało leczenie w fazie otwartej. Z grupy 238 pacjentów otrzymujących placebo, 211 włączono do leczenia produktem Copaxone w fazie otwartej.¹⁶

Wpływ na rozwój choroby

W okresie 3 lat badania kontrolowanego placebo, stosowanie produktu Copaxone opóźniało rozwój choroby od pierwszego klinicznego epizodu do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera. Redukcja ryzyka była statystycznie znamienna i klinicznie znacząca, wynosząc 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; 95% przedział ufności [0,40; 0,77], p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła postać CDMS, wynosił 43% w grupie placebo i 25% w grupie Copaxone.¹⁷

Korzystne rezultaty leczenia produktem Copaxone w stosunku do placebo zostały również wykazane w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na obrazowaniu MRI, dotyczących liczby nowych zmian T2-zależnych oraz puli wszystkich zmian T2-zależnych.¹⁸

Analiza podgrup pacjentów wysokiego ryzyka

Przeprowadzono analizę post-hoc w podgrupach pacjentów z różną wstępną charakterystyką, w celu określenia populacji wysokiego ryzyka wystąpienia drugiego rzutu. Wyniki pokazały, że dla pacjentów, u których wstępnie stwierdzono w badaniu MRI obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2, wystąpienie postaci CDMS potwierdzono u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat.¹⁹

U pacjentów, u których wstępnie stwierdzono obecność 9 lub więcej zmian T2, wystąpienie postaci CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat. Należy jednak podkreślić, że wpływ wczesnego leczenia produktem Copaxone w długim okresie rozwoju choroby nie jest znany nawet w podgrupie bardzo wysokiego ryzyka. Leczenie powinno być rozważane jedynie dla pacjentów zakwalifikowanych do grupy wysokiego ryzyka.²⁰

Efekty długoterminowej obserwacji

Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do konwersji do CDMS był dłuższy w przypadku wcześniejszego zastosowania terapii produktem Copaxone w porównaniu do leczenia opóźnionego. Odnotowano 41% redukcję ryzyka przy wcześniejszym leczeniu w porównaniu z leczeniem opóźnionym (wskaźnik ryzyka: 0,59; 95% przedział ufności [0,44; 0,80], p=0,0005).²¹ Odsetek pacjentów z progresją w grupie opóźnionego rozpoczęcia leczenia był znacząco wyższy (49,6%) w porównaniu do grupy wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%).²²

Wpływ na parametry oceniane w badaniach MRI

W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym na następujące parametry MRI:²³

• Zannualizowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem – zmniejszenie o 54% (p<0,0001)
• Zannualizowana liczba nowych zmian w obrazach T2-zależnych – zmniejszenie o 42% (p<0,0001)
• Zannualizowana liczba nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych – zmniejszenie o 52% (p<0,0001)

Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się:²⁴

• Zmniejszenie łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem o 46% (p=0,001)
• Zmniejszenie objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001)
• Zmniejszenie łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych o 46% (p<0,001)

W okresie 5-letniej obserwacji nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy grupami wczesnego i opóźnionego rozpoczęcia leczenia dotyczących objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych oraz atrofii mózgu. Jednakże analiza z uwzględnieniem ostatnio obserwowanej wartości (biorąca pod uwagę ekspozycję na leczenie) wykazała korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru na zmniejszenie atrofii mózgu (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).²⁵