Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Prestarium Initio przeprowadzono szereg badań na modelach zwierzęcych, analizując zarówno preparaty złożone zawierające peryndopryl i amlodypinę, jak i poszczególne substancje czynne oddzielnie. Badania te dostarczyły istotnych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Badania toksykologiczne preparatu złożonego

Trwające 13 tygodni badanie toksyczności po podaniu doustnym u szczurów wykazało, że preparat złożony zawierający peryndopryl i amlodypinę był dobrze tolerowany. Wyniki tego badania pozostawały spójne z rezultatami uzyskanymi dla poszczególnych substancji czynnych podawanych oddzielnie. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, nie zaobserwowano żadnego nowego działania toksycznego ani nasilenia toksyczności związanej z którymkolwiek ze składników.²

Peryndopryl – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach dotyczących toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym, prowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym na działanie substancji czynnej były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.³

Przeprowadzone badania mutagenności peryndoprylu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały potencjału mutagennego substancji.⁴

W zakresie wpływu na rozrodczość, badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna mogą wywoływać działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co w konsekwencji może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni oraz królików. Obserwowano zwłaszcza uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność okołoporodową i poporodową.⁵

Badania pod kątem potencjału karcynogennego peryndoprylu prowadzone długoterminowo na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego substancji.⁶

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa reprodukcyjnego, nie zaobserwowano zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów po podaniu peryndoprylu.⁷

Amlodypina – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne amlodypiny koncentrowały się na ocenie toksycznego wpływu na rozród, płodność, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego.

Wpływ na rozród

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na rozród przeprowadzonych na szczurach i myszach wykazano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁸

Wpływ na płodność

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność u szczurów, którym podawano dawki do 10 mg/kg masy ciała na dobę (dawka ośmiokrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie wykazano negatywnego wpływu na płodność. Badanie to obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem.⁹

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez 30 dni, zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁰

Rakotwórczość i mutagenność

Ocenę potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono w badaniach trwających dwa lata na szczurach i myszach. Zwierzętom podawano amlodypinę w karmie w ilościach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹¹

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg masy ciała na dobę) dla myszy była zbliżona, a dla szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Ta dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³

Całościowa interpretacja danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla produktu Co-Prestarium Initio, zawierającego peryndopryl i amlodypinę, wykazały dobry profil bezpieczeństwa substancji czynnych, zarówno w preparacie złożonym, jak i podawanych oddzielnie. Nie zaobserwowano synergistycznego działania toksycznego lub nowych zagrożeń wynikających z połączenia obu substancji. Dane te stanowią istotne uzupełnienie klinicznej oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego i wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa w zakresie toksyczności przewlekłej, mutagenności, karcynogenności oraz wpływu na rozród i płodność.¹⁴