Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Prestarium Initio

Co-Prestarium Initio należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, będące preparatami złożonymi zawierającymi inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Produkt leczniczy łączy dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym – peryndopryl i amlodypinę, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, zapewniając efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący, będący egzopeptydazą, odpowiada za transformację angiotensyny I w substancję o silnym działaniu naczynioskurczowym – angiotensynę II. Dodatkowo enzym ten rozkłada bradykininę (substancję rozszerzającą naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie działania ACE przez peryndopryl skutkuje:

• obniżeniem stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zablokowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego warunkującego uwalnianie reniny)
• zmniejszeniem wydzielania aldosteronu

Ze względu na fakt, że ACE unieczynnia bradykininę, zahamowanie tego enzymu prowadzi do zwiększonej aktywności zarówno krążących, jak i miejscowych układów kalikreina-kinina, aktywując jednocześnie układ prostaglandyn. Mechanizm ten prawdopodobnie przyczynia się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE oraz odpowiada za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Warto podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity peryndoprylu nie wykazują zdolności hamowania aktywności ACE w warunkach in vitro.⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolne kanały wapniowe lub antagonista jonów wapniowych), hamującym przezbłonowy transport jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Natomiast dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicowych nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia poprzez dwa główne mechanizmy:⁶

1. Rozszerzenie obwodowych tętniczek – amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając całkowite opory obwodowe (afterload), które musi pokonać mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, zmniejszenie obciążenia skutkuje redukcją zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię i zmniejsza zużycie tlenu.⁷
2. Rozszerzenie tętnic wieńcowych – mechanizm działania amlodypiny polega prawdopodobnie również na rozszerzaniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w strefach prawidłowo ukrwionych, jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne produktu leczniczego Co-Prestarium Initio

Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Co-Prestarium Initio zostały udokumentowane w trzech głównych badaniach klinicznych:

Badanie 1: 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu równoległych grup w schemacie czynnikowym, przeprowadzonym u 1581 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny wykazał klinicznie i statystycznie istotne obniżenie średnich wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 22,0/13,6 mmHg w porównaniu z:

• placebo (obniżenie o 14,2/9,3 mmHg)
• peryndoprylem w dawce 3,5 mg (obniżenie o 16,3/9,7 mmHg)
• amlodypiną w dawce 2,5 mg (obniżenie o 16,0/10,3 mmHg)

Wszystkie powyższe porównania wykazały istotność statystyczną na poziomie p<0,001.<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 8 tygodni wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu równoległych grup w schemacie czynnikowym, przeprowadzonym u 1 581 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny klinicznie i statystycznie znacząco zmniejszył średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 22,0/13,6 mmHg, w porównaniu z placebo (14,2/9,3 mmHg), z peryndoprylem w dawce 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) i amlodypiną w dawce 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p9

Badanie 2: 6-miesięczne badanie z aktywną kontrolą (walsartan/amlodypina)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 1774 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego otrzymywało jeden z dwóch schematów leczenia:

• Schemat oparty na produkcie Co-Prestarium Initio: peryndopryl/amlodypina 3,5 mg/2,5 mg, z możliwością zwiększenia dawki do 7 mg/5 mg, później do 14 mg/10 mg, a następnie do 14 mg/10 mg w skojarzeniu z indapamidem 1,5 mg
• Schemat porównawczy: walsartan 80 mg, z możliwością zwiększenia dawki do 160 mg, następnie walsartan/amlodypina 160 mg/5 mg, a następnie walsartan/amlodypina 160 mg/10 mg

Po 3 miesiącach leczenia schemat oparty na produkcie Co-Prestarium Initio wykazał klinicznie i statystycznie istotnie większe średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (25,9/16,9 mmHg) w porównaniu ze schematem walsartan/amlodypina (23,6/15,5 mmHg), przy poziomie istotności p<0,001 dla wszystkich porównań.<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 miesięcy wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 1 774 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego otrzymywało albo preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny, z dostosowaniem dawki do 7 mg/5 mg, później do 14 mg/10 mg, a następnie do 14 mg/10 mg w skojarzeniu z indapamidem w dawce 1,5 mg, albo było leczonych schematem walsartan/amlodypina (80 mg walsartanu, z dostosowaniem dawki do 160 mg, następnie walsartan/amlodypina 160 mg/5 mg, a następnie walsartan/amlodypina 160 mg/10 mg). […] Po 3 miesiącach schemat oparty na produkcie Co-Prestarium Initio wykazał klinicznie i statystycznie znaczące średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (25,9/16,9 mmHg) w porównaniu ze schematem walsartan/amlodypina (23,6/15,5 mmHg) (p10

Wyniki badania wykazały ponadto, że:

• Ciśnienie tętnicze było kontrolowane u 56,4% pacjentów leczonych schematem opartym na produkcie Co-Prestarium Initio w porównaniu do 49,0% pacjentów leczonych schematem walsartan/amlodypina (p=0,002)
• Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie wyniósł 87,4% w grupie Co-Prestarium Initio wobec 81,6% w grupie walsartan/amlodypina (p<0,001)

Przewaga schematu opartego na produkcie Co-Prestarium Initio nad schematem walsartan/amlodypina w zakresie obniżenia ciśnienia tętniczego oraz odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie była widoczna już od pierwszego miesiąca i utrzymywała się przez cały 6-miesięczny okres badania.<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ciśnienie tętnicze było kontrolowane u 56,4% pacjentów leczonych schematem opartym na produkcie Co-Prestarium Initio wobec 49,0% leczonych schematem walsartan/amlodypina (p=0,002), odsetki osób odpowiadających na leczenie wyniosły odpowiednio 87,4% wobec 81,6% (p11

W ramach tego badania przeprowadzono również 24-godzinne automatyczne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) w podgrupie 1029 pacjentów. Wyniki ABPM potwierdziły skuteczność produktu Co-Prestarium Initio:

• Po 3 miesiącach – obniżenie średniego dla całej doby ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosło 15,5/9,4 mmHg w grupie Co-Prestarium Initio wobec 12,7/8,0 mmHg w grupie walsartan/amlodypina
• Po 6 miesiącach – obniżenie średniego dla całej doby ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosło 17/10,4 mmHg w grupie Co-Prestarium Initio wobec 14,7/9,2 mmHg w grupie walsartan/amlodypina

Wszystkie powyższe różnice były istotne statystycznie przy poziomie p≤0,001.¹²

W 8-miesięcznej otwartej obserwacji uzupełniającej, przeprowadzonej u 1554 pacjentów, profil bezpieczeństwa produktu Co-Prestarium Initio był zgodny z profilami bezpieczeństwa peryndoprylu i amlodypiny.¹³

Badanie 3: 9-miesięczne badanie z aktywną kontrolą (irbesartan/hydrochlorotiazyd)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 3270 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego otrzymywało jeden z dwóch schematów leczenia:

• Schemat peryndopryl/amlodypina: początkowa dawka 3,5 mg/2,5 mg, z możliwością zwiększenia do 7 mg/5 mg, następnie do 14 mg/5 mg, a w końcu do 14 mg/10 mg
• Schemat porównawczy: irbesartan 150 mg, następnie irbesartan/hydrochlorotiazyd 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg i 300 mg/25 mg

Badanie wykazało, że odsetek pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym zwiększał się w sposób statystycznie istotny wraz z każdym zwiększeniem dawki peryndoprylu i amlodypiny w każdym okresie oceny (p<0,001 do 3 miesiąca i p≤0,003 do 6 miesiąca).<sup data-drug="Co-Prestarium Initio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 9 miesięcy wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, 3 270 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego otrzymywało albo preparat zawierający 3,5 mg peryndoprylu i 2,5 mg amlodypiny, z dostosowaniem dawki do 7 mg/5 mg, następnie 14 mg/5 mg, a następnie 14 mg/10 mg, albo było leczonych schematem irbesartan/hydrochlorotiazyd (irbesartan w dawce 150 mg, a następnie irbesartan/ hydrochlorotiazyd 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg i 300 mg/25 mg). Odsetek pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym statystycznie znacząco zwiększał się wraz z każdym zwiększeniem dawki peryndoprylu i amlodypiny w każdym okresie oceny (p14

Po 6 miesiącach leczenia średnie obniżenie ciśnienia tętniczego było podobne w obu badanych grupach:

• W grupie peryndoprylu i amlodypiny: 22,0/10,1 mmHg
• W grupie irbesartanu i hydrochlorotiazydu: 22,5/9,6 mmHg

Różnice nie były istotne statystycznie zarówno dla ciśnienia skurczowego (p=0,116) jak i rozkurczowego (p=0,050).¹⁵

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych produktu Co-Prestarium Initio były:

• zawroty głowy
• kaszel
• obrzęk

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były zgodne z profilem bezpieczeństwa poszczególnych składników produktu: peryndoprylu i amlodypiny.¹⁶

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania kliniczne oceniające jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:¹⁷

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki tych badań mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁸

Warto również wspomnieć o badaniu ALTITUDE, które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo. Ponadto w grupie aliskirenu częściej występowały ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie oraz niewydolność nerek.¹⁹