Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Amlessa

Produkt leczniczy Co-Amlessa, będący skojarzeniem peryndoprylu, indapamidu i amlodypiny, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz ich kombinacji. Poniżej przedstawiono dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania każdego z komponentów oraz ich skojarzenia.¹

Peryndopryl – dane z badań przedklinicznych

Badania toksyczności przewlekłej peryndoprylu wykazały, że głównym organem docelowym była nerka. W badaniach prowadzonych na szczurach i małpach obserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia nerek po długotrwałym podaniu doustnym.²

W zakresie potencjału mutagennego, przeprowadzone badania zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały zdolności peryndoprylu do wywoływania mutacji.³

Podczas badań toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie zaobserwowano potencjału embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu.⁴ Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako klasa leków mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. U gryzoni i królików obserwowano zgon płodu oraz powstawanie wad wrodzonych, w tym zmiany w nerkach oraz wzrost umieralności około- i pourodzeniowej.⁵

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy peryndoprylu u szczurów i myszy nie wykazały działania kancerogennego.⁶

Indapamid – dane z badań przedklinicznych

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt obserwowano nasilenie działania diuretycznego indapamidu po podaniu doustnym dawek 40 do 8000 razy wyższych od dawki terapeutycznej.⁷

W badaniach ostrej toksyczności, główne objawy zatrucia indapamidem podawanym dożylnie lub dootrzewnowo były związane z jego działaniem farmakologicznym, tj. spowolnieniem oddechu i rozszerzeniem naczyń obwodowych.⁸

Przeprowadzone badania dotyczące właściwości mutagennych i rakotwórczych indapamidu dały wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego.⁹

Skojarzenie peryndoprylu i indapamidu

Badania przedkliniczne wykazały, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem charakteryzuje się nieco większą toksycznością niż jego pojedyncze składniki.¹⁰ W badaniach na szczurach nie zaobserwowano nasilenia objawów nerkowych.¹¹ Jednakże u psów skojarzenie to wywołało toksyczność żołądkowo-jelitową, a u szczurów zaobserwowano toksyczny wpływ na samice.¹²

Istotne jest, że wymienione działania niepożądane występowały przy poziomach dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa.¹³

Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia peryndoprylu z indapamidem nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności, a płodność zwierząt doświadczalnych nie była zaburzona.¹⁴

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Wpływ na reprodukcję badany u szczurów i myszy wykazał, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

¹⁵

Nie zaobserwowano wpływu na płodność u szczurów po podaniu amlodypiny w dawce do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania prowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹⁶

W innym badaniu na samcach szczurów, którym podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁷

Dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy otrzymujących lek w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie wykazały cech działania kancerogennego.¹⁸ Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy oraz dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała u szczurów.¹⁹

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego.²⁰