Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Co-Amlessa

Co-Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na układ renina-angiotensyna, inhibitorów ACE, w połączeniu z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C09BX01). Produkt ten stanowi skojarzone połączenie trzech substancji aktywnych: peryndoprylu z tert-butyloaminą (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamidu (diuretyk chlorosulfamoilowy) oraz amlodypiny (antagonista wapnia). Właściwości farmakologiczne tego produktu leczniczego łączą w sobie zarówno indywidualne działania poszczególnych składników, jak i efekty wynikające z synergicznego współdziałania tych substancji.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, który jest odpowiedzialny za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji obkurczającej naczynia krwionośne). Ponadto, enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy oraz powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Inhibicja tego enzymu prowadzi do:

• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu w wyniku osłabienia negatywnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu
• Redukcji całkowitego oporu naczyń obwodowych przy zwiększonej aktywności łożyska naczyniowego mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody w organizmie lub odruchowej tachykardii podczas długotrwałego stosowania

Warto podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów ze stężeniem reniny zredukowanym lub mieszczącym się w granicach normy.³

Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne. Substancja ta redukuje pracę serca na dwa sposoby:⁴

• Poprzez działanie wazodylatacyjne (rozszerzające naczynia krwionośne), które prawdopodobnie wynika ze zmian w metabolizmie prostaglandyn, co prowadzi do obniżenia obciążenia wstępnego serca
• Poprzez zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych, co skutkuje obniżeniem obciążenia następczego serca

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały następujące efekty stosowania peryndoprylu:⁵

• Obniżenie ciśnienia napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Wzrost miejscowego przepływu krwi w mięśniach

Istotne jest również, że wyniki prób wysiłkowych u tych pacjentów wykazały znaczącą poprawę.⁵

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid to pochodna sulfonamidowa zawierająca pierścień indolowy, farmakologicznie spokrewniona z diuretykami tiazydowymi. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Prowadzi to do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu potasu i magnezu, co skutkuje wzrostem diurezy i w konsekwencji działaniem przeciwnadciśnieniowym.⁶

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni gładkich serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, jednak u jego podstaw leżą dwa główne efekty:⁷

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) i odciąża serce, prowadząc do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowania na tlen
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dostawę tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z dusznicą Prinzmetala

U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) przez okres pełnych 24 godzin.⁸

U pacjentów z dusznicą bolesną jednorazowe dzienne podawanie amlodypiny prowadzi do:⁹

• Zwiększenia całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenia czasu do wystąpienia dusznicy bolesnej
• Przedłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenia częstości napadów dusznicy bolesnej
• Redukcji zużycia nitrogliceryny

Istotną cechą amlodypiny jest to, że nie powoduje ona niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza. Może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania składników produktu Co-Amlessa

Peryndopryl – skuteczność kliniczna

Peryndopryl jest skuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego – od łagodnego przez umiarkowane po ciężkie. Efekt obniżenia ciśnienia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego obserwuje się u pacjentów niezależnie od pozycji ciała (leżącej bądź stojącej).¹¹

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się między 4 a 6 godziną od podania pojedynczej dawki leku i utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Po 24 godzinach od podania utrzymuje się wysoki poziom blokowania konwertazy angiotensyny, wynoszący około 80%.¹²

U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia krwi następuje po około miesiącu terapii i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie prowadzi do efektu odbicia.¹³

Peryndopryl wykazuje działanie naczynioprotekcyjne – rozszerza naczynia krwionośne, przywraca elastyczność dużych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego powoduje synergiczny efekt addycyjny.¹⁴

Połączenie inhibitorów ACE z diuretykami tiazydowymi redukuje ryzyko hipokaliemii, które towarzyszy monoterapii lekami moczopędnymi.¹⁵

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki dużych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D przyniosły istotne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²⁰

Indapamid – skuteczność kliniczna

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny, które występuje przy dawkach, gdy działanie moczopędne jest minimalne.²¹

Jego działanie przeciwnadciśnieniowe jest proporcjonalne do zwiększenia podatności tętnicy oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Indapamid redukuje również przerost lewej komory serca.²²

Przy przekroczeniu dawki diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast nasilają się działania niepożądane. W przypadku nieskuteczności leczenia, nie należy zwiększać dawki leku.²³

W badaniach krótko-, średnio- i długoterminowych wykazano, że indapamid:²⁴

• Nie wpływa na metabolizm lipidów (trójglicerydy, cholesterol LDL i HDL)
• Nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym

Amlodypina – skuteczność kliniczna

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) porównywało nowe metody leczenia nadciśnienia, w tym amlodypinę lub inhibitor ACE jako terapię pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym w przypadku łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano istotnych różnic w rezultatach sercowo-naczyniowych pomiędzy terapią amlodypiną a diuretykiem tiazydowym.²⁵

Peryndopryl/indapamid – skuteczność kliniczna

Kombinacja peryndoprylu z indapamidem wykazuje, zależny od dawki, efekt obniżenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od ich wieku. Działanie to obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, a efekt utrzymuje się przez 24 godziny. Normalizacja ciśnienia krwi następuje w czasie krótszym niż miesiąc i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie wywołuje efektu odbicia.²⁶

W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wykazało synergiczne działanie przeciwnadciśnieniowe w porównaniu do stosowania tych leków w monoterapii.²⁷

W randomizowanym badaniu PICXEL oceniano wpływ kombinacji peryndopryl/indapamid na przerost lewej komory serca w porównaniu do enalaprylu stosowanego w monoterapii. Do badania włączono pacjentów z przerostem lewej komory sercowej (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory sercowej >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet), którzy otrzymywali sól tert-butyloaminową peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg lub enalapryl 10 mg raz dziennie przez rok. Dawki dostosowywano w zależności od odpowiedzi ciśnienia krwi.^{120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) byli wyznaczani losowo do grupy, której podawano sól tert-butyloaminową peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg lub tej, która przyjmowała enalapryl 10 mg jeden raz dziennie przez rok. Dawka dostosowywana była w zależności od zmian ciśnienia krwi, osiągając 8 mg soli tert-butyloaminowej peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz dziennie. Tylko 34% pacjentów nie przekroczyło dawki soli tert- butyloaminowej peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg (przy 20% pacjentów nieprzekraczających dawki 10 mg enalaprylu).”>28}

Po zakończeniu badania wskaźnik masy lewej komory sercowej (LVMI) uległ znaczącemu obniżeniu w grupie leczonej kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji. Różnica pomiędzy grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p <0,0001).<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec badania wskaźnik LVMI znacznie się obniżył w grupie pacjentów leczonych kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w stosunku do pacjentów z grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica pomiędzy grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p 29

Lepszy wpływ na wskaźnik LVMI osiągnięto przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu. W zakresie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły odpowiednio -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p <0,0001) dla skurczowego ciśnienia krwi i -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) dla rozkurczowego ciśnienia krwi. Lepsze rezultaty osiągnięto w grupie peryndopryl/indapamid.<sup data-drug="Co-Amlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Lepsze oddziaływanie na wskaźnik LVMI osiągnięto przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu. W przypadku ciśnienia krwi oszacowane uśrednione różnice pomiędzy grupami randomizowanych pacjentów wynosiły odpowiednio -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p 30

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Peryndopryl/indapamid – stosowanie u dzieci

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania skojarzenia peryndoprylu z indapamidem u dzieci.³¹

Amlodypina – stosowanie u dzieci

Badanie przeprowadzone z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównujące dawki amlodypiny 2,5 mg i 5,0 mg z placebo, wykazało, że obie dawki leku znacząco skuteczniej obniżały skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu do placebo. Różnica między skutecznością obu dawek nie była statystycznie istotna.³²

Długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci nie został zbadany. Nie przeprowadzono również badań oceniających wpływ stosowania amlodypiny w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w późniejszym wieku dorosłym.³³