Działania niepożądane leku Clefirem

Clefirem (teriflunomid 14 mg) stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym (RMS) charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, który wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania tego leku, ich częstotliwość występowania oraz potencjalne zagrożenia dla pacjentów.¹

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

Ocena bezpieczeństwa teriflunomidu została przeprowadzona na podstawie danych od 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (1155 pacjentów w dawce 7 mg i 1112 w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni. Badania obejmowały cztery próby kontrolowane placebo oraz jedno badanie porównawcze z aktywną kontrolą. Wszystkie te badania dostarczyły obszernych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.²

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg należą: ból głowy (15,7%), biegunka (13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (15%), nudności (10,7%) oraz łysienie (13,5%). Większość tych działań miała charakter łagodny do umiarkowanego, była przemijająca i rzadko prowadziła do przerwania leczenia.³

Należy zaznaczyć, że teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu, leku stosowanego w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz łuszczycowym zapaleniu stawów. Profil bezpieczeństwa leflunomidu może mieć istotne znaczenie przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom ze stwardnieniem rozsianym.⁴

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia dermatologiczne – łysienie

Łysienie, rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków opisywano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy, bez całkowitej utraty włosów. Problem ten występował najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i ustępował u 87,1% pacjentów (121 z 139) leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% w grupie placebo.⁵

W populacji pediatrycznej (10-17 lat) łysienie zgłaszano znacznie częściej – u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% pacjentów otrzymujących placebo.⁶

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie podwyższeniem aktywności aminotransferaz. W badaniach kontrolowanych odnotowano następujące wartości zwiększenia aktywności AlAT:⁷

• AlAT >3 × górna granica normy (GGN): 8,0% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg vs 6,6% placebo
• AlAT >5 × GGN: 3,1% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg vs 3,7% placebo
• AlAT >10 × GGN: 0,9% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg vs 1,6% placebo
• AlAT >20 × GGN: 0,3% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg vs 0,4% placebo
• AlAT >3 × GGN i bilirubina całkowita >2 × GGN: 0,3% pacjentów leczonych teriflunomidem 14 mg vs 0,5% placebo

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT ≤3 × GGN) występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Natomiast częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz wyższych była podobna w różnych grupach leczenia.⁸

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po przerwaniu terapii. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.⁹

Raportowano również przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które klasyfikowano jako rzadkie działanie niepożądane.¹⁰

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Stosowanie teriflunomidu wiązało się ze wzrostem ciśnienia tętniczego krwi. W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano:¹¹

• Skurczowe ciśnienie tętnicze >140 mmHg: 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg vs 15,5% pacjentów otrzymujących placebo
• Skurczowe ciśnienie tętnicze >160 mmHg: 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg vs 2,0% pacjentów otrzymujących placebo
• Rozkurczowe ciśnienie tętnicze >90 mmHg: 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg vs 13,6% pacjentów otrzymujących placebo

Zakażenia

W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%) w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% pacjentów w każdej z grup.¹²

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu raportowano przypadki ciężkich zakażeń z posocznicą włącznie, które czasami kończyły się zgonem.¹³

W populacji pediatrycznej zakażenia zgłaszano u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% pacjentów otrzymujących placebo. Szczególnie często raportowano zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

U pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych), głównie dotyczące neutrofili i limfocytów. Większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby krwinek białych w stosunku do wartości wyjściowej występowało w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie stabilizowało się w czasie leczenia, utrzymując się na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej).<sup data-drug="Clefirem" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach kontrolowanych placebo z produktem leczniczym Clefirem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (15

Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.<sup data-drug="Clefirem" data-section="Działania niepożądane" title="Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (16

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa, uwzględniająca zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka), była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. W kluczowych badaniach klinicznych częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej badaniami przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie przyjmującej teriflunomid 14 mg w porównaniu do 0,4% (4 z 898 pacjentów) w grupie placebo.¹⁷

Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.¹⁸

W populacji pediatrycznej parestezje zgłaszano u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu u dorosłych pacjentów rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Działania niepożądane związane z trzustką mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego.²⁰

W populacji pediatrycznej zapalenie trzustki zgłoszono u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano takich przypadków. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. W otwartej fazie badania z udziałem dzieci i młodzieży zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden ciężki, drugi o łagodnym nasileniu) oraz jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki z pseudo-brodawczakiem. U dwóch z tych trzech pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji.²¹

Objawy kliniczne zapalenia trzustki obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów stwierdzono podwyższoną aktywność amylazy i lipazy w surowicy. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia, przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji leku oraz zastosowaniu leczenia naprawczego.²²

Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów pediatrycznych leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.²³

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. Raportowano także przypadki łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej).²⁴

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Dotychczas nie wykazano, aby istniało zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem, choć ryzyko to jest podwyższone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych wpływających na układ immunologiczny (szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych).²⁵

U pediatrycznych pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (CPK) u 5,5% pacjentów w porównaniu do 0% w grupie placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.²⁶

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowy wykaz działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania teriflunomidu, z uwzględnieniem ich częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów.²⁷

Różnice w profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów, jednak zaobserwowano pewne istotne różnice.²⁸

Działania niepożądane zgłaszane częściej w populacji pediatrycznej niż u dorosłych to:²⁹

• Łysienie: 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 12,3% w grupie placebo
• Zakażenia: 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 45,6% w grupie placebo (szczególnie zapalenie jamy nosowo-gardłowej i zakażenia górnych dróg oddechowych)
• Zwiększenie aktywności CPK: 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 0% w grupie placebo
• Parestezje: 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 1,8% w grupie placebo
• Ból brzucha: 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 1,8% w grupie placebo

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Należy pamiętać, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁰

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³¹