Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Clefirem

Przed włączeniem terapii produktem leczniczym Clefirem (teriflunomid 14 mg) należy zapoznać się z szeregiem istotnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które warunkują bezpieczne stosowanie leku. Przedstawione poniżej informacje zawierają szczegółowe wytyczne dotyczące monitorowania pacjentów oraz postępowania w wypadku pojawienia się zdarzeń niepożądanych.¹

Parametry wymagające monitorowania przed i w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Morfologia krwi, wraz z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi

Podczas leczenia teriflunomidem konieczne jest systematyczne monitorowanie:³

• Ciśnienia tętniczego krwi – okresowo
• Aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT) – przynajmniej co cztery tygodnie przez pierwsze sześć miesięcy leczenia, a następnie regularnie
• Pełnej morfologii krwi – w zależności od wystąpienia objawów klinicznych (przedmiotowych i podmiotowych), np. w przypadku zakażeń

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania w organizmie. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia leku w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, a z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to trwać nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po przerwaniu leczenia, co pozwala na znaczne skrócenie tego okresu.⁴

Wpływ na wątrobę i konieczność monitorowania funkcji wątrobowych

U pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza w pierwszych 6 miesiącach terapii. Odnotowano również przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które mogą zagrażać życiu. Większość przypadków DILI występowała po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, ale może także pojawić się przy długotrwałym stosowaniu leku.⁵

Czynniki zwiększające ryzyko hepatotoksyczności teriflunomidu obejmują:⁶

• Wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby
• Jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych
• Spożywanie znacznych ilości alkoholu

Z uwagi na powyższe, wszyscy pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.⁷

Postępowanie w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy:⁸

1. Przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji
2. Jeżeli aktywność enzymów wątrobowych przekracza trzykrotnie górną granicę normy (GGN), należy przerwać leczenie
3. Po przerwaniu leczenia kontynuować badania czynnościowe wątroby aż do normalizacji aktywności transaminaz

Hipoproteinemia

Ze względu na silne wiązanie teriflunomidu z białkami, u pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) może dojść do zwiększenia stężenia niezwiązanego leku w osoczu. U pacjentów z ciężką hipoproteinemią nie należy stosować teriflunomidu.⁹

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego. Należy je kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i monitorować okresowo w trakcie terapii. Podwyższone ciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio leczone zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie stosowania teriflunomidu.¹⁰

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim aktywnym zakażeniem, leczenie teriflunomidem należy rozpocząć dopiero po ustąpieniu infekcji. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń u pacjentów stosujących teriflunomid. Jednak ze względu na immunomodulacyjne działanie leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia i ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem terapii.¹¹

W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Clefirem:¹²

• Można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego ze względu na długi okres półtrwania leku
• Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów zakażeń
• Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać terapii aż do ich ustąpienia

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie zostało ustalone. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.¹³

Reakcje ze strony układu oddechowego

W okresie po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko wystąpienia ILD jest większe u pacjentów z tą chorobą w wywiadzie. Choroba może pojawić się nagle, w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny i może prowadzić do zgonu.¹⁴

Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może stanowić powód do przerwania leczenia i przeprowadzenia dodatkowych badań. W razie konieczności przerwania leczenia, należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji leku.¹⁵

Zaburzenia hematologiczne

U pacjentów stosujących teriflunomid zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest posiadanie aktualnych wyników morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. W trakcie leczenia badanie morfologii należy wykonywać w zależności od występowania klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).¹⁶

Szczególne grupy ryzyka zaburzeń hematologicznych

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów:¹⁷

• Z wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹⁸

W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie produktem Clefirem i jakimkolwiek innym produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.¹⁹

Reakcje skórne

W związku ze stosowaniem produktu leczniczego Clefirem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, niekiedy śmiertelnych, w tym:²⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i/lub śluzówkowych (np. wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej), które mogą sugerować wystąpienie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, konieczne jest:²¹

1. Natychmiastowe przerwanie leczenia teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami
2. Rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji
3. Bezwzględny zakaz ponownego podawania teriflunomidu

W okresie stosowania teriflunomidu zgłaszano również przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W takich przypadkach można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz jego wywiad chorobowy.²²

Neuropatia obwodowa

Wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Clefirem zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa, jednak obserwowano znaczną różnorodność w zakresie ostatecznego stanu pacjentów – u niektórych neuropatia ustąpiła całkowicie, u innych objawy utrwaliły się.²³

Jeżeli u pacjenta przyjmującego Clefirem wystąpi potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji leku.²⁴

Szczepienia

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia produktem Clefirem są bezpieczne i skuteczne. Stosowanie szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje może powodować ryzyko zakażeń, dlatego należy ich unikać.²⁵

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych dwóch substancji.²⁶

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie zostało ocenione. Badania, w których teriflunomid był podawany jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały szczególnych problemów dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem.²⁷

Zmiana terapii na leczenie produktem Clefirem lub zmiana z produktu Clefirem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru ustalono, że zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po tych lekach lub przed ich rozpoczęciem po teriflunomidzie nie jest konieczne.²⁸

Zmiana leczenia z natalizumabu

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja na ten lek i teriflunomid, a tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny, może trwać 2-3 miesiące po zaprzestaniu podawania natalizumabu, jeśli stosowanie Clefirem rozpoczęto natychmiast. Z tego powodu konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie terapii.²⁹

Zmiana leczenia z fingolimodu

Do usunięcia fingolimodu z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga 1-2 miesięcy przerwy po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie podawania Clefirem w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Wskazane jest zachowanie ostrożności.³⁰

Zakończenie leczenia produktem Clefirem

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS) mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji teriflunomidu wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek 14 mg. Jeżeli podjęta zostanie decyzja o zakończeniu stosowania Clefirem, to w okresie 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, u niektórych pacjentów dłużej) rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego zalecana jest ostrożność.³¹

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi). W przypadku pacjentów leczonych teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego obniżonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³²

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostrego zapalenia trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty, natomiast w badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższoną aktywność amylazy i lipazy w surowicy.³³

Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia tej choroby należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, konieczne jest przerwanie stosowania teriflunomidu i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.³⁴

Informacje dodatkowe dotyczące składu produktu

Laktoza

Produkt leczniczy Clefirem zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Sód

Produkt leczniczy Clefirem zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶