Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym CLEFIREM (14 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację leku.¹

Wchłanianie teriflunomidu

Teriflunomid po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością wynoszącą około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w czasie od 1 do 4 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę teriflunomidu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.²

Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego teriflunomidu jest procesem powolnym – wymaga około 100 dni (3,5 miesiąca) do osiągnięcia 95% stężenia w stanie stacjonarnym. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest znaczny i wynosi około 34-krotność, co ma istotne implikacje dla długoterminowej terapii.³

Dystrybucja teriflunomidu

Teriflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest prawdopodobnie albumina. Dystrybucja leku zachodzi przede wszystkim w osoczu.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu.”>4}

Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 11 L, jednak wartość ta jest prawdopodobnie niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczącą dystrybucję teriflunomidu do narządów.⁵

Metabolizm teriflunomidu

Metabolizm teriflunomidu zachodzi w stopniu umiarkowanym, a sam teriflunomid pozostaje jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Inne szlaki drugorzędne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁶

Eliminacja teriflunomidu

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, prawdopodobnie poprzez sekrecję bezpośrednią. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁷

W ciągu 21 dni od podania dawki, 60,1% leku jest wydalane, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem. Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy, dodatkowo odzyskiwane jest 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁸

Ocena parametrów farmakokinetycznych przy wykorzystaniu modelu farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) teriflunomidu wykazała, że mediana okresu półtrwania (t1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens teriflunomidu po podaniu pojedynczej dawki dożylnie wynosi 30,5 mL/h.⁹

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedury przyspieszonej eliminacji leku z organizmu. Stosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego pozwala na znaczące przyspieszenie eliminacji teriflunomidu z krążenia, przypuszczalnie poprzez przerwanie procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.¹⁰

Badania wykazały, że 11-dniowa procedura przyspieszonej eliminacji z zastosowaniem cholestyraminy lub węgla aktywowanego skutecznie przyspiesza eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% redukcji stężenia leku w osoczu. Cholestyramina wykazuje szybsze działanie w porównaniu do węgla aktywowanego.¹¹

Stopień redukcji stężenia teriflunomidu w osoczu po zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę wynosi:¹²

• 52% redukcji na koniec pierwszej doby
• 91% redukcji na koniec trzeciej doby
• 99,2% redukcji na koniec siódmej doby
• 99,9% redukcji po upływie 11 doby

Wybór metody przyspieszonej eliminacji powinien uwzględniać tolerancję pacjenta na procedurę. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować mniejszą dawkę – 4 g trzy razy na dobę lub alternatywnie węgiel aktywowany.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki w zakresie od 7 mg do 14 mg po podaniu doustnym, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku w tym zakresie dawkowania.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowała kilka źródeł zmienności międzyosobniczej w farmakokinetyce teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS. Czynniki te obejmują: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje jednak ograniczony (≤31%).¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z takimi zaburzeniami. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu u dzieci i młodzieży wykazuje zależność od masy ciała:^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.”>18}

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg zalecana dawka wynosi 7 mg raz na dobę. Przy takim dawkowaniu, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki teriflunomidu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg są ograniczone, a zalecenia opierają się częściowo na symulacjach.¹⁹