Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Clefirem (teriflunomid)

Dane przedkliniczne dotyczące teriflunomidu, substancji czynnej preparatu Clefirem, obejmują szereg badań toksykologicznych, które dostarczają informacji na temat profilu bezpieczeństwa w kontekście wielokrotnego podawania leku, potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój organizmów młodocianych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne z wielokrotnym doustnym podawaniem teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmując: myszy (okres do 3 miesięcy), szczury (okres do 6 miesięcy) oraz psy (okres do 12 miesięcy). Analizy wykazały, że główne narządy docelowe toksycznego działania substancji to:²

• Szpik kostny – zahamowanie hematopoezy
• Narządy limfatyczne – zaburzenia funkcji immunologicznych
• Jama ustna i przewód pokarmowy – zmiany zapalne
• Narządy rozrodcze – zaburzenia funkcji reprodukcyjnych
• Trzustka – zmiany toksyczne

Dodatkowo zaobserwowano dowody utleniającego działania teriflunomidu na czerwone krwinki. Konsekwencjami toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy i limfoidalny były: niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi oraz zaburzenia immunologiczne manifestujące się leukopenią, limfopenią oraz zwiększoną podatnością na zakażenia wtórne.³

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest fakt, że zwierzęta laboratoryjne wykazują znacznie większą wrażliwość na farmakologiczne i toksyczne działanie teriflunomidu w porównaniu do ludzi. W konsekwencji, efekty toksyczne u zwierząt obserwowano przy dawkach równoważnych lub nawet niższych od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności teriflunomidu nie wykazały działania mutagennego w testach in vitro ani aktywności klastogennej (powodującej uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vivo. Obserwowane działanie klastogenne w testach in vitro zostało zinterpretowane jako pośredni efekt wynikający z zaburzenia równowagi puli nukleotydów, co jest konsekwencją farmakologicznego hamowania enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Metabolit podrzędny teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał właściwości mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, jednak nie potwierdzono tych właściwości w badaniach in vivo. W długoterminowych badaniach na szczurach i myszach nie zaobserwowano działania rakotwórczego teriflunomidu.⁶

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na rozród wykazały szereg istotnych efektów. U samców szczurów zaobserwowano niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby plemników, jednak nie przekładało się to na zaburzenia płodności. Potomstwo samców szczurów otrzymujących teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami nie wykazywało zewnętrznych wad rozwojowych.⁷

Teriflunomid wykazywał natomiast wyraźne działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Działania niepożądane obserwowano również u potomstwa samic szczurów, którym podawano teriflunomid w okresie ciąży i laktacji.⁸

W odniesieniu do ryzyka przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby niekorzystnie wpływać na zarodek lub płód, badania wykazały, że zagrożenie jest niewielkie. Szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza partnerki jest około 100-krotnie niższe niż stężenie w osoczu po bezpośrednim doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.⁹

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono również badania toksykologiczne na młodych szczurach, którym podawano doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, w okresie od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W badaniach tych nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹⁰

• Wzrost i rozwój fizyczny organizmu
• Rozwój neurologiczny i funkcje poznawcze
• Zdolności uczenia się i pamięć
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy i płodność

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały: niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znacząco obniżone stężenia immunoglobulin IgM i IgG. Efekty te zasadniczo pokrywały się z obserwacjami z badań toksyczności u dorosłych szczurów.¹¹

Interesującą różnicą w porównaniu do dorosłych szczurów był wzrost liczby limfocytów B u młodych osobników, co nie było obserwowane u osobników dorosłych. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione. Warto podkreślić, że większość obserwowanych efektów toksycznych wykazywała całkowitą odwracalność po zaprzestaniu podawania substancji.¹²

Ze względu na znacznie wyższą wrażliwość zwierząt laboratoryjnych na teriflunomid, młode szczury podczas badań były narażone na stężenia leku, które były niższe niż stężenia występujące u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹³