Właściwości farmakokinetyczne
Citronil 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne cytalopramu

Cytalopram, będący racematem, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, przy czym za działanie farmakodynamiczne odpowiedzialny jest enancjomer S. Prezentowane poniżej dane farmakokinetyczne dotyczą mieszaniny racemicznej cytalopramu.¹

Procesy wchłaniania

Cytalopram charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, na które nie wpływa obecność pokarmu. Biodostępność po podaniu doustnym osiąga wartość około 80%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane średnio po 4 godzinach od przyjęcia leku, przy czym obserwuje się znaczne różnice osobnicze w zakresie od 1 do 6 godzin.²

Dystrybucja w organizmie

Cytalopram charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vd), wynoszącą średnio 14 l/kg masy ciała (zakres od 12 do 17 l/kg mc.), co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku. Około 80% cytalopramu i jego metabolitów wiąże się z białkami osocza, co świadczy o umiarkowanym stopniu wiązania z białkami i może ograniczać ryzyko interakcji na poziomie wypierania z tego wiązania.³

Metabolizm leku

Cytalopram podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których powstają następujące metabolity:

• Demetylocytalopram – metabolit pierwszej fazy, wykazujący słabsze, ale wciąż selektywne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny
• Didemetylocytalopram – metabolit drugiej fazy, również selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, lecz o mniejszej sile działania
• N-tlenek cytalopramu – metabolit powstający w wyniku N-oksydacji
• Pochodna kwasu propionowego pozbawiona grup aminowych

Pomimo że dwa główne metabolity (demetylocytalopram i didemetylocytalopram) zachowują właściwości farmakologiczne jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, ich działanie jest słabsze i mniej selektywne w porównaniu do związku macierzystego. Nie przypisuje się im zatem istotnego udziału w efekcie przeciwdepresyjnym cytalopramu.⁴

Procesy eliminacji

Cytalopram charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania w fazie eliminacji (T1/2β), wynoszącym średnio 36 godzin (zakres od 28 do 42 godzin). Klirens osoczowy cytalopramu (Cls) kształtuje się na poziomie 0,3-0,4 l/min. Eliminacja leku zachodzi głównie drogą wątrobową (85% dawki), a jedynie 15% dawki jest wydalane przez nerki. Istotne jest, że od 12% do 23% dobowej dawki cytalopramu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Klirens metaboliczny leku wynosi około 0,3 l/min, natomiast klirens nerkowy osiąga wartości w zakresie 0,05-0,08 l/min.⁵

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka cytalopramu ma charakter liniowy, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki. Stan stacjonarny (stan równowagi dynamicznej) osiągany jest po 1-2 tygodniach stosowania leku. Należy zwrócić uwagę na znaczące różnice międzyosobnicze w stężeniach leku w osoczu – mogą one być nawet czterokrotne. Pomimo tak znacznej zmienności farmakokinetycznej, nie wykazano istotnej korelacji pomiędzy stężeniem cytalopramu w osoczu a efektem terapeutycznym czy występowaniem działań niepożądanych, co znacząco utrudnia monitorowanie terapeutyczne stężeń leku.⁶

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych cytalopramu w porównaniu z młodszymi osobami. Obejmują one:

• Wydłużenie okresu półtrwania leku w osoczu krwi
• Zmniejszenie klirensu cytalopramu
• Zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (AUC) o około 50% w porównaniu do zdrowych młodych ochotników

Zmiany te wynikają głównie ze zmniejszonego metabolizmu cytalopramu w wątrobie związanego z procesem starzenia się organizmu. Konsekwencją tych zmian jest konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę cytalopramu, prowadząc do spowolnienia jego wydalania. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania do wartości około dwukrotnie wyższych niż u osób z prawidłową funkcją wątroby
• Dwukrotny wzrost stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych wymagają dostosowania dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek, określonym jako klirens kreatyniny w zakresie 10-53 ml/min, zaobserwowano następujące zmiany farmakokinetyki cytalopramu:

• Wydłużenie okresu półtrwania leku
• Nieznaczny wzrost ekspozycji na cytalopram

Należy zauważyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających stężenie metabolitów cytalopramu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Można jednak przewidywać, że ich stężenie będzie podwyższone, co może mieć znaczenie kliniczne i wymagać modyfikacji dawkowania.⁹

Polimorfizm genetyczny

Indywidualne zdolności metaboliczne, uwarunkowane genetycznie, również wpływają na farmakokinetykę cytalopramu. Zaobserwowano następujące zależności:

• Polimorfizm CYP2C19: U osób o słabym metabolizmie z udziałem enzymu CYP2C19 (tzw. poor metabolizers) stężenie escytalopramu w osoczu jest dwukrotnie wyższe w porównaniu do pacjentów o sprawnym metabolizmie (extensive metabolizers)
• Polimorfizm CYP2D6: Nie wykazano istotnych różnic w stężeniu cytalopramu w osoczu u pacjentów z różnymi fenotypami metabolicznymi enzymu CYP2D6

Powyższe obserwacje wskazują, że szczególnie istotny dla metabolizmu cytalopramu jest enzym CYP2C19, a jego zmniejszona aktywność może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek i potencjalnie wyższego ryzyka działań niepożądanych.¹⁰