Właściwości farmakokinetyczne
Cezarius 100 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego CEZARIUS 100 mg/ml roztwór doustny, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest to związek dobrze rozpuszczalny i przenikający przez błony biologiczne, z profilem farmakokinetycznym o charakterze liniowym. Lek wykazuje niewielką zmienność wewnątrz- i międzyosobniczą, bez istotnych różnic związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny u pacjentów z padaczką jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników¹.

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowej farmakokinetyce, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Istnieje znacząca korelacja pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla tabletek oraz mierzony 4 godziny po podaniu roztworu doustnego)².

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam podany doustnie charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z praktycznie całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane już po 1,3 godziny od momentu podania. W przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego przyjmowania leku. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg maksymalne stężenie w osoczu wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym dawkowaniu 1000 mg dwa razy na dobę wartość Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, proces wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki ani obecności pokarmu³.

Dystrybucja

Dla lewetyracetamu charakterystyczne jest, że ani on sam, ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (wiązanie <10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania produktu do poszczególnych tkanek u ludzi<sup data-drug="Cezarius" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4.

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny, stanowiący 24% podanej dawki, to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Ten proces hydrolizy zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450⁵.

Oprócz głównego metabolitu zidentyfikowano również dwa inne, mniej znaczące szlaki metaboliczne: jeden prowadzący do hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi do otwarcia tego pierścienia (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki⁶.

Ważną cechą lewetyracetamu jest brak przemiany enancjomerycznej in vivo, zarówno samego leku, jak i jego głównego metabolitu. Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej⁷.

Dodatkowo, lewetyracetam nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lek nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4, jednak dane in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że znacząca indukcja enzymatyczna in vivo jest mało prawdopodobna. Dlatego też ryzyko klinicznie istotnych interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest minimalne⁸.

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania ani po wielokrotnym podawaniu. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg mc.⁹.

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki, które odpowiada za około 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki¹⁰.

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast dla metabolitu ucb L057 wartość ta jest znacznie wyższa – 4,2 ml/min/kg mc. Wskazuje to, że lewetyracetam jest wydalany głównie przez filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez filtrację, jak i przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (10-11 godzin zamiast 7±1 godzin u dorosłych). Jest to związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej grupie wiekowej, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania¹².

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne. U pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny¹³.

W przypadku pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem farmakokinetyka lewetyracetamu ulega znacznym zmianom – okres półtrwania wydłuża się do około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami, natomiast podczas dializy skraca się do około 3,1 godziny. W trakcie standardowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 51% lewetyracetamu, co należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania u takich pacjentów¹⁴.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku może być zmniejszony o ponad 50%, jednak nie wynika to bezpośrednio z dysfunkcji wątroby, ale raczej z towarzyszących zaburzeń czynności nerek, co również wymaga uwzględnienia przy ustalaniu schematu dawkowania¹⁵.

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dzieci (4-12 lat)

U dzieci w wieku od 4 do 12 lat z padaczką, którym podawano lewetyracetam, zaobserwowano skrócenie okresu półtrwania leku w porównaniu do osób dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.) dzieciom w wieku 6-12 lat okres półtrwania wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był w tej grupie wiekowej o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką¹⁶.

W przypadku wielokrotnego dawkowania (20-60 mg/kg mc./dobę) dzieciom w wieku 4-12 lat, lewetyracetam wykazywał szybkie wchłanianie, ze stężeniem maksymalnym w osoczu występującym od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg mc.¹⁷.

Niemowlęta i dzieci (1 miesiąc-4 lata)

U małych dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat z padaczką, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w porównaniu do osób dorosłych, u tych młodszych dzieci okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny wobec 7,2 godziny u dorosłych), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg mc. wobec 0,96 ml/min/kg mc. u dorosłych)¹⁸.

Analizy farmakokinetyczne populacyjne przeprowadzone u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazały, że masa ciała jest czynnikiem silnie wpływającym na farmakokinetykę lewetyracetamu – pozorny klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała, podobnie jak pozorna objętość dystrybucji. Również wiek wpływa na te parametry, jednak efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci, zmniejsza się wraz z wiekiem i staje się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat¹⁹.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

W obu wspomnianach analizach farmakokinetycznych populacyjnych zaobserwowano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy powoduje zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%²⁰. Jest to istotna informacja z punktu widzenia praktyki klinicznej, gdyż może wymagać korekty dawkowania lewetyracetamu u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o właściwościach indukujących enzymy.

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych