Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cezarius 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Dane przedkliniczne dotyczące lewetyracetamu, substancji czynnej preparatu Cezarius 100 mg/ml roztwór doustny, opierają się na szeregu standardowych badań oceniających farmakologię, bezpieczeństwo, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy substancji. Kompleksowa analiza tych badań nie wykazała szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi.¹

Wpływ na narządy wewnętrzne

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane u gryzoni, które nie były stwierdzane w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Główne zmiany dotyczyły wątroby szczurów i w mniejszym stopniu myszy, po ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej obserwowanej u ludzi. Zmiany te obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe hepatocytów
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Istotne jest to, że obserwowane zmiany miały charakter reakcji adaptacyjnych organizmu i nie wskazywały na bezpośredni efekt toksyczny substancji, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.³

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne szczurów. Nawet przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m², nie stwierdzono niepożądanych efektów ani u pokolenia rodzicielskiego, ani u pokolenia F1.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) u szczurów z zastosowaniem trzech poziomów dawkowania: 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała/dobę. Przy najwyższej badanej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁵

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Istotne jest, że nawet przy najwyższym poziomie dawkowania nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła:⁶

• 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego przy zastosowaniu dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wyniki wykazały, że przy dawce 1800 mg/kg mc./dobę wystąpiła znacząca toksyczność dla ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i nieprawidłowościami szkieletowymi.⁷

Dawka NOAEL została określona na poziomie:⁸

• <200 mg/kg mc./dobę dla samic królików
• 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równowartość MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój około- i poporodowy

Badania rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono u szczurów przy dawkach lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Poziom NOAEL określono jako ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań prowadzonych na młodych osobnikach zwierząt, które pozwalają ocenić bezpieczeństwo stosowania leku u populacji pediatrycznej. W badaniach na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (co odpowiada 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych parametrach oceniających rozwój lub dojrzewanie.¹⁰