Właściwości farmakodynamiczne
Cezarius 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Cezarius, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Strukturalnie jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), niepowiązaną chemicznie z innymi substancjami przeciwpadaczkowymi stosowanymi w lecznictwie.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro oraz in vivo wykazały, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani na procesy prawidłowej neurotransmisji.²

Na podstawie badań in vitro udowodniono, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez dwa mechanizmy:

• częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów

Dodatkowo lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które indukowane jest przez cynk i beta-karboliny.³

Istotnym odkryciem wyjaśniającym mechanizm działania lewetyracetamu było stwierdzenie, że wiąże się on z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano, że siła powinowactwa lewetyracetamu i analogicznych związków do białka SV2A koreluje z ich potencjałem przeciwpadaczkowym w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się więc kluczowym elementem warunkującym przeciwpadaczkowe działanie leku.⁴

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w różnych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując jednocześnie efektu drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁵

Skuteczność przeciwdrgawkowa leku została potwierdzona u ludzi w szerokim spektrum padaczek, zarówno z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Obserwowano działanie przeciwpadaczkowe zarówno w przypadku wyładowań padaczkowych w zapisie EEG, jak i w odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne w EEG.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została udowodniona w trzech badaniach porównawczych z placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych zastosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analiza danych zbiorczych wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas fazy leczenia stałymi dawkami (12/14 tygodni terapii) wynosił:⁷

Skuteczność u dzieci

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat potwierdzono w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów. W badaniu tym zastosowano stałą dawkę 60 mg/kg mc./dobę, podawaną w dwóch dawkach dobowych. Zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. W obserwacji długoterminowej u 11,4% pacjentów stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy, a u 7,2% chorych napady nie występowały przez rok lub dłużej.⁸

Lewetyracetam badano również u niemowląt i małych dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:

• niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę, zwiększane stopniowo do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę, zwiększane stopniowo do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowitą dawkę dobową podawano w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez niezależnego, zamaskowanego badacza. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W obserwacji długoterminowej u 8,6% pacjentów napady ustąpiły na co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% – na co najmniej rok.⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁰

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w randomizowanym badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹¹

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów przyjmujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła jedynie 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹²

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹³

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁴

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu z 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W obserwacji długoterminowej całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 21,0% chorych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną, z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie częstości napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu z 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W obserwacji długoterminowej całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 31,5% chorych.¹⁷