Właściwości farmakokinetyczne
Ceftriaxone TZF 2 g

Właściwości farmakokinetyczne ceftriaksonu

Ceftriakson jest antybiotykiem z grupy cefalosporyn trzeciej generacji o szerokiej dystrybucji tkankowej i długim okresie półtrwania. Jego profil farmakokinetyczny charakteryzuje się kilkoma istotnymi właściwościami, które decydują o jego zastosowaniu klinicznym i schematach dawkowania.¹

Wchłanianie

Wchłanianie ceftriaksonu zależy od drogi podania, przy czym preparat jest stosowany wyłącznie parenteralnie.²

Podanie domięśniowe

Po wstrzyknięciu domięśniowym maksymalne stężenie ceftriaksonu w osoczu jest znacząco niższe niż przy podaniu dożylnym tej samej dawki, osiągając około połowę wartości obserwowanej po podaniu dożylnym. Po jednorazowym domięśniowym podaniu dawki 1 g, maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 81 mg/l i jest osiągane po 2-3 godzinach od podania.³ Pomimo niższego stężenia maksymalnego, całkowita ekspozycja organizmu na lek jest identyczna dla obu dróg podania – pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) po podaniu domięśniowym jest takie samo jak obserwowane po dożylnym podaniu równoważnej dawki.⁴

Podanie dożylne

Podanie dożylne zapewnia najwyższe stężenia leku w osoczu. Po dożylnym podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolus) uzyskuje się następujące maksymalne stężenia ceftriaksonu w osoczu:

• około 120 mg/l po dawce 500 mg⁵
• około 200 mg/l po dawce 1 g⁶

W przypadku dożylnej infuzji, stężenia ceftriaksonu w osoczu osiągają:

• około 80 mg/l po dawce 500 mg⁷
• około 150 mg/l po dawce 1 g⁸
• około 250 mg/l po dawce 2 g⁹

Dystrybucja

Ceftriakson charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych, co jest podstawą jego szerokiego zastosowania klinicznego. Objętość dystrybucji ceftriaksonu wynosi 7-12 litrów.¹⁰ W przypadku wielokrotnego podawania leku obserwuje się stopniowe zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu (C_maks) o 8-15%. W większości przypadków stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 48-72 godzin, zależnie od drogi podawania.¹¹

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego jest osiąganie przez ceftriakson stężeń znacznie przekraczających minimalne stężenia hamujące (MIC) dla większości istotnych patogenów w wielu tkankach i narządach, w tym w:¹²

• płucach
• sercu
• drogach żółciowych i wątrobie
• migdałkach
• uchu środkowym
• błonie śluzowej nosa
• kościach
• płynie mózgowo-rdzeniowym
• płynie opłucnowym
• płynie maziówkowym
• wydzielinie gruczołu krokowego

Przenikanie do szczególnych tkanek

Istotną właściwością ceftriaksonu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Przechodzenie przez opony mózgowo-rdzeniowe jest znacznie zwiększone w stanie zapalnym. U pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych średnie maksymalne stężenie ceftriaksonu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) może osiągać nawet 25% stężenia w osoczu. Dla porównania, u pacjentów bez stanu zapalnego opon przenikanie jest znacznie słabsze – jedynie około 2% stężenia osoczowego.¹³ Maksymalne stężenie ceftriaksonu w CSF osiągane jest w ciągu około 4-6 godzin po wstrzyknięciu dożylnym.¹⁴

Ceftriakson przenika również przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany do mleka matki, aczkolwiek w małym stężeniu.¹⁵

Wiązanie z białkami

Ceftriakson w sposób odwracalny wiąże się z albuminami osocza. Stopień wiązania z białkami osocza jest zależny od stężenia leku i wykazuje efekt wysycenia:

• przy stężeniach w osoczu poniżej 100 mg/l wiązanie z białkami wynosi około 95%¹⁶
• wraz ze wzrostem stężenia leku wiązanie się ulega nasyceniu – przy stężeniu 300 mg/l związane jest około 85% ceftriaksonu¹⁷

Ten charakterystyczny profil wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki ceftriaksonu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Metabolizm

Ceftriakson nie podlega istotnym procesom biotransformacji w organizmie. Nie jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe, co wyjaśnia jego stabilny profil farmakokinetyczny u pacjentów z chorobami wątroby. Jedynie flora bakteryjna jelit przekształca go do nieaktywnych metabolitów.¹⁸

Eliminacja

Klirens całkowitego ceftriaksonu (zarówno frakcji związanej, jak i niezwiązanej z białkami) z osocza wynosi 10-22 ml/min.¹⁹ Klirens nerkowy stanowi 5-12 ml/min.²⁰

Ceftriakson jest wydalany dwiema głównymi drogami:

• 50-60% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, głównie na drodze przesączania kłębuszkowego²¹
• 40-50% wydalane jest w postaci niezmienionej z żółcią²²

Okres półtrwania eliminacji całkowitego ceftriaksonu u dorosłych wynosi około 8 godzin.²³ Ten stosunkowo długi okres półtrwania w porównaniu z innymi cefalosporynami umożliwia podawanie ceftriaksonu raz lub dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek farmakokinetyka ceftriaksonu ulega jedynie niewielkim zmianom. Nawet w przypadkach ciężkiego zaburzenia czynności nerek, okres półtrwania wydłuża się mniej niż dwukrotnie.²⁴

To względnie niewielkie wydłużenie okresu półtrwania wynika z kompensacyjnego mechanizmu: zmniejszenie wiązania z białkami zwiększa ilość wolnej frakcji ceftriaksonu, co prowadzi do zwiększenia klirensu pozanerkowego, kompensującego obniżoną eliminację nerkową.²⁵

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby również obserwuje się minimalny wpływ na farmakokinetykę ceftriaksonu. Okres półtrwania eliminacji nie ulega wydłużeniu, dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu klirensu nerkowego.²⁶ Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, mechanizm ten wynika ze zwiększenia wolnej frakcji ceftriaksonu w osoczu, co prowadzi do paradoksalnego zwiększenia całkowitego klirensu leku, przy jednoczesnym zwiększeniu objętości dystrybucji.²⁷

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) średni okres półtrwania eliminacji ceftriaksonu ulega istotnemu wydłużeniu. Jest on zwykle 2-3 razy dłuższy niż u młodych dorosłych.²⁸ Może to mieć istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu schematu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.

Dzieci i młodzież

U noworodków okres półtrwania ceftriaksonu jest wydłużony w porównaniu do starszych grup wiekowych.²⁹ Fakt ten wymaga dostosowania dawkowania i częstości podawania leku w tej grupie wiekowej.