Działania niepożądane
Carboplatin Pfizer 10 mg/ml

Działania niepożądane karboplatyny – charakterystyka ogólna

Wiele działań niepożądanych po zastosowaniu karboplatyny jest nieuniknionych ze względu na mechanizm działania farmakologicznego tego cytostatyku. Istotną informacją dla lekarzy jest fakt, że większość tych działań ma charakter odwracalny pod warunkiem ich wczesnego wykrycia. Dane o częstości występowania działań niepożądanych oparte są na analizie wyników od 1893 pacjentów leczonych karboplatyną w monoterapii oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu¹.

Hematologiczne działania niepożądane

Mielosupresja stanowi główne działanie niepożądane karboplatyny, które ogranicza możliwość stosowania pełnych dawek leku. U pacjentów z wyjściowo prawidłowymi parametrami morfologii krwi obserwuje się: małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 000/mm³) u 25% pacjentów, neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych <1 000/mm³) u 18% pacjentów oraz leukopenię (liczba leukocytów <2 000/mm³) u 14% pacjentów².

Dynamika zmian parametrów hematologicznych charakteryzuje się następującym przebiegiem:

• Liczba płytek odbudowuje się zazwyczaj po 35 dniach od zakończenia leczenia³
• Nadir neutropenii występuje zazwyczaj w 21. dniu⁴
• Liczba leukocytów normalizuje się w ciągu około 28 dni, maksymalnie do 42 dni⁵

Niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 8 g/dl obserwuje się u 15% pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi, natomiast niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny poniżej 11 g/dl występuje u 71% pacjentów. Częstość występowania niedokrwistości zwiększa się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na karboplatynę⁶.

Czynniki zwiększające ryzyko hematologicznych działań niepożądanych

Szczególnie narażone na zwiększone toksyczne działanie na szpik kostny są następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci wcześniej leczeni, zwłaszcza cisplatyną⁷
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek⁸
• Pacjenci z niskim stopniem stanu sprawności⁹
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie inne leki mielosupresyjne¹⁰

Konsekwencje kliniczne hematologicznych działań niepożądanych mogą być poważne – doprowadzają do infekcji i powikłań krwotocznych u odpowiednio 4% i 5% pacjentów otrzymujących karboplatynę. W mniej niż 1% przypadków te powikłania prowadzą do zgonu¹¹.

Neurologiczne działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (głównie parestezje i zmniejszenie głębokich odruchów ścięgnistych) występuje u 4% pacjentów leczonych karboplatyną. Objawy neurologiczne są częstsze u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone, co może być związane z dłuższą ekspozycją na lek¹².

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia neurotoksyczności:

• Wiek powyżej 65 lat¹³
• Wcześniejsze leczenie cisplatyną¹⁴
• Długotrwałe leczenie karboplatyną¹⁵

U pacjentów z neuropatią wywołaną wcześniejszym leczeniem cisplatyną, objawy mogą się utrzymywać lub nasilać podczas terapii karboplatyną. U około 50% pacjentów z wcześniejszą neurotoksycznością po cisplatynie nie obserwuje się dalszego nasilenia objawów¹⁶.

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. senność, lęk i depresja) występują u 5% pacjentów, wydają się jednak związane głównie ze stosowaniem leków przeciwwymiotnych¹⁷.

Zaburzenia narządów zmysłów

Zaburzenia słuchu

W badaniach audiometrycznych stwierdzono zaburzenia słuchu poza zakresem mowy z uszkodzeniami słyszenia dźwięków z zakresu wysokiej częstotliwości (4000-8000 Hz) u 15% pacjentów¹⁸. Szczególnie narażone na ototoksyczność są dzieci otrzymujące karboplatynę w dawkach wyższych od zalecanych, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami ototoksycznymi¹⁹.

U pacjentów z już istniejącym uszkodzeniem słuchu spowodowanym wcześniejszym leczeniem cisplatyną czasami może dojść do dalszego pogorszenia słuchu podczas terapii karboplatyną²⁰.

Zaburzenia widzenia

U 1% pacjentów wystąpiły klinicznie istotne zaburzenia zmysłów, takie jak zaburzenia widzenia i smaku²¹. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych wysoką dawką karboplatyny, może dojść do zaburzeń widzenia i przejściowej utraty wzroku²². Zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki ślepoty korowej²³.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty są jednymi z najczęstszych działań niepożądanych karboplatyny:

• Wymioty występują u 65% pacjentów, przy czym mają charakter ciężki u 1/3 z nich²⁴
• Nudności bez wymiotów dotyczą 15% pacjentów²⁵

Czynniki zwiększające ryzyko wymiotów:

• Wcześniejsze leczenie, szczególnie cisplatyną²⁶
• Jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu wymiotnym²⁷

Objawy wymiotne zazwyczaj pojawiają się w ciągu 6-12 godzin od podania karboplatyny i ustępują w ciągu 24 godzin²⁸.

Strategie zmniejszające ryzyko nudności i wymiotów:

• Premedykacja lekami przeciwwymiotnymi²⁹
• Podawanie karboplatyny w postaci długotrwałego wlewu dotętniczego³⁰
• Podawanie w formie ciągłego wlewu dożylnego³¹
• Podawanie dożylne w dawkach podzielonych przez 5 kolejnych dni³²

Inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmują:

• Ból brzucha u 8% pacjentów³³
• Biegunkę u 6% pacjentów³⁴
• Zaparcia u 6% pacjentów³⁵
• Zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie przełyku³⁶
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej³⁷
• Zapalenie trzustki (częstość nieznana)³⁸

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieprawidłowa czynność nerek podczas podawania zalecanych dawek rozwija się niezbyt często, pomimo że karboplatynę podaje się bez wymuszania nawodnienia pacjenta dużymi ilościami płynów i/lub diurezy³⁹.

Zmiany parametrów nerkowych obserwowane podczas terapii:

• Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu u 6% pacjentów⁴⁰
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi u 14% pacjentów⁴¹
• Zwiększenie stężenia kwasu moczowego u 5% pacjentów⁴²

U około połowy pacjentów te zmiany są zazwyczaj łagodne i ustępują samoistnie⁴³. Klirens kreatyniny jest najbardziej wrażliwym parametrem monitorowania czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę⁴⁴.

U 27% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia klirens kreatyniny wynosił ≥ 60 ml/min, dochodzi do zmniejszenia klirensu kreatyniny podczas terapii karboplatyną⁴⁵. Działanie nefrotoksyczne jest silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie⁴⁶.

Zaburzenia elektrolitowe

Podczas terapii karboplatyną obserwowano zmniejszenie stężenia elektrolitów w surowicy:

• Sodu u 29% pacjentów⁴⁷
• Potasu u 20% pacjentów⁴⁸
• Wapnia u 22% pacjentów⁴⁹
• Magnezu u 29% pacjentów⁵⁰

Szczególnie istotne są przypadki wczesnej hiponatremii⁵¹. Utrata elektrolitów jest zazwyczaj niewielka i występuje bez klinicznych objawów⁵².

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z prawidłowymi, wyjściowymi wynikami badań czynnościowych wątroby obserwowano następujące nieprawidłowości:

• Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej u 5% pacjentów⁵³
• Zwiększenie aktywności AspAT u 15% pacjentów⁵⁴
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej u 24% pacjentów⁵⁵

Zmiany te są zazwyczaj łagodne i ustępują samoistnie u około połowy pacjentów⁵⁶. W trakcie leczenia podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby zazwyczaj ulegają normalizacji⁵⁷.

Znaczne nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych wątroby opisywano u pacjentów leczonych bardzo dużymi dawkami karboplatyny i po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek karboplatyny zgłaszano przypadki ostrej martwicy komórek wątroby o gwałtownym przebiegu⁵⁸.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje alergiczne na karboplatynę są podobne do występujących po leczeniu innymi związkami zawierającymi platynę⁵⁹. Reakcje rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić w ciągu kilku minut po podaniu leku i mogą obejmować:

• Obrzęk twarzy⁶⁰
• Duszność⁶¹
• Tachykardię⁶²
• Niskie ciśnienie krwi⁶³
• Pokrzywkę⁶⁴
• Wstrząs anafilaktyczny⁶⁵
• Skurcz oskrzeli⁶⁶

Częstość występowania reakcji alergicznych może wzrastać u pacjentów wcześniej leczonych związkami platyny, jednak obserwowano także reakcje alergiczne po pierwszym podaniu karboplatyny⁶⁷.

Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej obejmuje podawanie standardowych leków: adrenaliny, glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych⁶⁸.

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko opisywano zwłóknienie płuc, objawiające się uciskiem w klatce piersiowej i dusznością. Należy rozważyć tę możliwość po wykluczeniu nadwrażliwości płuc⁶⁹. Inne zgłaszane zaburzenia oddechowe obejmują śródmiąższową chorobę płuc oraz skurcz oskrzeli⁷⁰.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Zgłaszano różne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak:

• Pieczenie⁷¹
• Ból⁷²
• Zaczerwienienie⁷³
• Swędzenie⁷⁴
• Pokrzywka⁷⁵
• Martwica związana z wynaczynieniem⁷⁶

Inne działania niepożądane

Zgłaszano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zator) oraz pojedyncze przypadki udaru mózgu. U 1% pacjentów odnotowano zgon w powiązaniu ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi⁷⁷.

Opisywano wtórne ostre nowotwory złośliwe związane z cytostatycznym leczeniem skojarzonym zawierającym karboplatynę, jednak związek przyczynowy z karboplatyną jest niepewny⁷⁸.

Inne rzadsze działania niepożądane obejmują:

• Łysienie⁷⁹
• Gorączkę i dreszcze⁸⁰
• Zapalenie błon śluzowych⁸¹
• Astenię⁸²
• Złe samopoczucie⁸³
• Zaburzenia smaku⁸⁴
• Zespół hemolityczno-mocznicowy (pojedyncze przypadki)⁸⁵
• Nadciśnienie tętnicze (pojedyncze przypadki)⁸⁶

Tabela działań niepożądanych karboplatyny według częstości występowania

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych⁸⁷.

Dane kontaktowe:

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa⁸⁸
• Tel.: + 48 22 49 21 301⁸⁹
• Faks: + 48 22 49 21 309⁹⁰
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl⁹¹

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego⁹².