Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Candezek Combi 8 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W poniższym artykule przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Candezek Combi, zawierającego dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetyl i amlodypinę. Analiza opiera się na wynikach badań przedklinicznych przeprowadzonych dla każdego składnika osobno.¹

Kandesartan – badania przedkliniczne

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych kandesartanu cyleksetylu nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych przy zastosowaniu dawek istotnych klinicznie.²

Wpływ na parametry krwi i nerki

W badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano, że kandesartan podawany w dużych dawkach wywierał wpływ głównie na dwa układy: krwiotwórczy i nerkowy.³

W zakresie parametrów hematologicznych kandesartan powodował obniżenie wartości wskaźników krwinek czerwonych takich jak:

• Liczba erytrocytów
• Stężenie hemoglobiny
• Wartość hematokrytu

⁴

W odniesieniu do wpływu na nerki, kandesartan wywoływał szereg zmian patologicznych, w tym:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• Zwiększone stężenie osoczowe mocznika i kreatyniny

⁵

Istotne jest, że obserwowane zmiany nerkowe mogą być wtórne do działania obniżającego ciśnienie tętnicze, które prowadzi do zmian w przepływie nerkowym. Nie jest to zatem bezpośredni efekt toksyczny, a raczej konsekwencja mechanizmu działania leku.⁶

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Ponadto, w badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Zmiany te uznano za rezultat działania farmakologicznego kandesartanu.⁷ Co istotne, w zakresie terapeutycznych dawek kandesartanu stosowanych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.⁸

Wpływ na płód

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano szkodliwe działanie kandesartanu na płód w zaawansowanej ciąży.⁹

Mutagenność, klastogenność i karcinogenność kandesartanu

Dane z badań mutagenezy przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach stosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej.¹⁰ Ponadto, przeprowadzone badania nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze kandesartanu.¹¹

Amlodypina – badania przedkliniczne

Wpływ na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zaburzenia reprodukcyjne po zastosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Obserwowano:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

¹²

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów, gdy substancja była podawana w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania te prowadzono odpowiednio przez 64 dni u samców i 14 dni u samic przed parzeniem.¹³

Warto jednak odnotować, że w innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, gdzie samcom podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg m.c.), zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹⁴

Karcynogeneza i mutageneza amlodypiny

W badaniach karcynogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg m.c./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.¹⁵ Warto podkreślić, że największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁶

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁷