Właściwości farmakodynamiczne
Candezek Combi 8 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Candezek Combi to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego, które wspólnie skutecznie kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. W skład preparatu wchodzi antagonista receptora angiotensyny II (kandesartanu cyleksetyl) oraz antagonista kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn (amlodypina). Połączenie tych substancji wykazuje kumulatywne działanie hipotensyjne, obniżając ciśnienie tętnicze skuteczniej niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Candezek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna, połączenie antagonistów receptora angiotensyny II z antagonistami kanału wapniowego; Kod ATC: C09DB07.²

Kandesartanu cyleksetyl – mechanizm działania

Kandesartanu cyleksetyl to prolek przeznaczony do stosowania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estru do aktywnej formy – kandesartanu. Substancja aktywna działa poprzez selektywne blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), silnie wiążąc się z receptorem i powoli z nim dysocjując. Nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

Angiotensyna II jest kluczowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeń sercowo-naczyniowych. Ma również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora AT1.⁴

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II oraz powoduje rozpad bradykininy. Nie wpływa także na aktywność innych enzymów ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych dla regulacji funkcji sercowo-naczyniowych. Antagonistyczne działanie na receptory AT1 prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu.⁵

Kandesartanu cyleksetyl – właściwości przeciwnadciśnieniowe

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Działanie to wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Nie obserwuje się ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.⁶

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zwykle w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełny efekt hipotensyjny, niezależnie od dawki, osiągany jest zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Zgodnie z wynikami metaanalizy, średnie dodatkowe działanie obniżające ciśnienie po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest relatywnie niewielkie, jednak ze względu na zmienność osobniczą u niektórych pacjentów można oczekiwać ponadprzeciętnej odpowiedzi terapeutycznej.⁷

Kandesartanu cyleksetyl stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy maksymalnym i minimalnym efektem terapeutycznym w danym przedziale dawkowania. W badaniach porównawczych z losartanem, maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po kandesartanie cyleksetylu w dawce 32 mg wynosiło 13,1/10,5 mmHg, co było istotnie większe niż po losartanie potasu w dawce 100 mg (10,0/8,7 mmHg).<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kandesartanu cyleksetyl stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedziale dawkowania.[…] Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p8

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu z hydrochlorotiazydem lub antagonistami kanału wapniowego (amlodypina, felodypina) obserwuje się addytywny efekt hipotensyjny. Warto zauważyć, że skuteczność preparatów hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (z niższą aktywnością reninową osocza) jest mniejsza niż u pacjentów innych ras – dotyczy to również kandesartanu.⁹

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i może albo nie wpływać na współczynnik filtracji kłębuszkowej, albo go zwiększać przy jednoczesnym zmniejszeniu nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracji. W badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio o 30%).¹⁰

Kandesartan – badania kliniczne

W randomizowanym badaniu SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu (8-16 mg raz na dobę, średnia dawka 12 mg) na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem. Po średnio 3,7 roku obserwacji, w grupie kandesartanu ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe) nie wykazano jednak istotnej statystycznie różnicy między grupami.¹¹

Ważne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badania te wykazały brak istotnych korzyści dla parametrów nerkowych i sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Z tego powodu nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹²

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina działa poprzez rozszerzanie obwodowych tętniczek, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia powoduje redukcję zużycia energii przez mięsień serca i zmniejszenie zapotrzebowania na tlen.¹³

Mechanizm działania amlodypiny obejmuje prawdopodobnie również rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze prawidłowo ukrwionym, jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁴

Amlodypina – właściwości przeciwnadciśnieniowe

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego nadciśnienia.¹⁵

U pacjentów z dusznicą bolesną, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas trwania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Zmniejsza także częstość występowania bólów dławicowych oraz konieczność przyjmowania tabletek triazotanu nitrogliceryny.¹⁶

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych zmian metabolicznych ani nie wpływa na stężenie lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁷

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiarów frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenia objawów klinicznych.¹⁸

W badaniu PRAISE z grupą kontrolną placebo, które oceniało zastosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, nie wykazano zwiększenia śmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności w grupie leczonej amlodypiną.¹⁹

W długoterminowym badaniu kontynuacyjnym PRAISE-2, stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, nie miało wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny wiązało się jednak ze zwiększoną częstością zgłoszeń obrzęku płuc.²⁰

Badanie ALLHAT

Randomizowane badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w celu porównania nowszych terapii: amlodypiny (2,5-10 mg/dobę) lub lizynoprylu (10-40 mg/dobę) z terapią standardową opartą na chlortalidonie (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²¹

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano przez średnio 4,9 lat. Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak: przebyty zawał mięśnia serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem), udokumentowana miażdżyca (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), HDL-C<35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca (20,9%) lub palenie tytoniu (21,9%).<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), HDL-C22

Pierwszorzędowym punktem końcowym były przypadki zgonu z powodu choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98; 95% CI 0,90-1,70; p=0,65).²³

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Candezek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p24

Właściwości farmakokinetyczne

Kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetyl ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu w postaci kapsułek w porównaniu do roztworu doustnego wynosi około 34%, z bardzo małą zmiennością międzyosobniczą. Szacowana całkowita biodostępność kapsułki wynosi zatem 14%. Średnie maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3-4 godzinach od przyjęcia kapsułki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci. Przyjmowanie posiłków nie wpływa istotnie na pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu od czasu (AUC).²⁵

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg masy ciała.²⁶

Metabolizm i eliminacja
Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, jedynie w niewielkim stopniu jest metabolizowany w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro, w warunkach in vivo nie należy oczekiwać interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.²⁷

Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Podanie dawek wielokrotnych nie prowadzi do kumulacji leku. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg mc. Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.²⁸

Po doustnym podaniu dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. Około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.²⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – kandesartan

Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów powyżej 65 lat wartości Cmax i AUC dla kandesartanu są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do osób młodszych. Jednakże efekt hipotensyjny oraz częstość działań niepożądanych są podobne w obu grupach wiekowych przy podaniu tej samej dawki.³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wartości Cmax i AUC dla kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast T1/2 nie zmienia się. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek parametry te zmieniają się odpowiednio o 50% i 110%, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji jest około dwukrotnie dłuższy. Wartości AUC u pacjentów hemodializowanych są podobne jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.³¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W dwóch badaniach u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC kandesartanu była zwiększona o około 20% w jednym i 80% w drugim badaniu. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³²

Amlodypina

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza
Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od podania. Szacowana całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na biodostępność amlodypiny.³³

Metabolizm i eliminacja
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny z osocza wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.³⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – amlodypina

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.³⁵

Osoby w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u osób starszych jest podobny jak u osób młodszych. Klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się u pacjentów w podeszłym wieku, co powoduje zwiększenie AUC i okresu półtrwania. Podobne zmiany obserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.³⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kandesartan

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe lub toksyczność wobec narządów docelowych po zastosowaniu dawek istotnych klinicznie. W badaniach bezpieczeństwa na gryzoniach i innych zwierzętach (myszy, szczury, psy, małpy) kandesartan w dużych dawkach wpływał na nerki i parametry krwinek czerwonych.³⁷

Kandesartan powodował obniżenie parametrów krwinek czerwonych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) oraz wpływał na nerki (powodując m.in. śródmiąższowe zapalenie nerek, poszerzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów w kanalikach, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu). Zmiany te mogą być wtórne do działania obniżającego ciśnienie tętnicze, które prowadzi do zmian w perfuzji nerkowej. Kandesartan powodował również rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego, co przypuszczalnie wynika z jego działania farmakologicznego. Efekty te nie mają istotnego znaczenia klinicznego w zakresie terapeutycznych dawek stosowanych u ludzi.³⁸

W zaawansowanej ciąży obserwowano szkodliwe działanie na płód. Badania mutagenności in vitro i in vivo wykazały, że kandesartan nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej w warunkach stosowania klinicznego. Brak dowodów na działanie rakotwórcze.³⁹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozród: Badania przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁴⁰

Wpływ na płodność: Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność u szczurów. W innym badaniu na szczurach, w którym samcom przez 30 dni podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁴¹

Karcynogeneza, mutageneza: W badaniach na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach do 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego. Najwyższa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania mutagenności nie wykazały zmian związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.⁴²