Właściwości farmakokinetyczne
Candezek Combi 8 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Candezek Combi

Produkt leczniczy Candezek Combi zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym: kandesartanu cyleksetyl i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników leku.¹

Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetyl, który jest prolekiem, ulega przekształceniu do aktywnej substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu w postaci kapsułek w porównaniu do roztworu podanego doustnie wynosi około 34% i charakteryzuje się bardzo małą zmiennością. Szacowana całkowita biodostępność kapsułki wynosi około 14%.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) jest osiągane po 3-4 godzinach od przyjęcia kapsułki. Stężenie kandesartanu w surowicy, w zakresie dawek terapeutycznych, wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawki. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią. Przyjmowanie posiłków nie wpływa istotnie na wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).³

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.⁴

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP2C9. Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o dane z badań in vitro nie należy oczekiwać w warunkach in vivo interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.⁵

Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Wielokrotne podawanie kandesartanu nie prowadzi do jego kumulacji.⁶

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg mc. Eliminacja nerkowa kandesartanu zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu znakowanego izotopem węgla 14C kandesartanu cyleksetylu, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów. Jednocześnie około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.⁷

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach po podaniu. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza. Spożywanie pokarmów nie wpływa na biodostępność amlodypiny.⁸

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina ulega znacznemu metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% leku w postaci niezmienionej i 60% w postaci metabolitów wydalane jest z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Kandesartan: U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) dla kandesartanu są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodszych pacjentów. Pomimo tych różnic, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne u młodych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących tę samą dawkę kandesartanu.¹⁰

Amlodypina: Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u osób w podeszłym wieku nie różni się istotnie od obserwowanego u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się u osób starszych, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest zgodne z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, parametry farmakokinetyczne kandesartanu ulegają zmianie podczas wielokrotnego podawania – Cmax wzrasta o około 50%, a AUC o 70%, natomiast okres półtrwania (T1/2) pozostaje bez zmian w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 50% i 110%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu jest około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie były podobne do wartości obserwowanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Kandesartan: W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC kandesartanu była większa o około 20% w jednym i 80% w drugim badaniu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Amlodypina: Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.¹⁴

Wpływ stanu klinicznego pacjenta na parametry farmakokinetyczne

Wpływ wieku

W przypadku obu składników leku Candezek Combi obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Dla kandesartanu stężenie maksymalne (Cmax) i ekspozycja całkowita (AUC) zwiększają się odpowiednio o 50% i 80% u osób powyżej 65 roku życia. Podobnie amlodypina charakteryzuje się zmniejszonym klirensem u osób starszych, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania.¹⁵

Wpływ funkcji nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają znacząco na farmakokinetykę kandesartanu. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek okres półtrwania kandesartanu ulega podwojeniu, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększa się o 110%. Parametry farmakokinetyczne kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie są zbliżone do obserwowanych u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Wpływ funkcji wątroby

Niewydolność wątroby wpływa na parametry farmakokinetyczne obu składników leku Candezek Combi. W przypadku kandesartanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększenie AUC o 20-80%. Dla amlodypiny zaburzenia czynności wątroby skutkują zmniejszeniem klirensu, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia AUC o 40-60%.¹⁷