Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Busulfan Zentiva

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego busulfanu obejmuje szereg istotnych danych dotyczących potencjału mutagennego, klastogennego, karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (6 mg/ml).¹

Genotoksyczność

Busulfan wykazuje wyraźne działanie mutagenne i klastogenne w różnych modelach badawczych. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na bakteriach Salmonella typhimurium, muszce owocowej Drosophila melanogaster oraz w hodowli jęczmienia. Ponadto busulfan powodował aberracje chromosomalne zarówno w warunkach in vitro (w komórkach gryzoni i ludzi), jak i in vivo (u gryzoni i ludzi). U pacjentów przyjmujących busulfan doustnie stwierdzono różne aberracje chromosomalne w komórkach.²

Potencjał karcynogenny

Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika bezpośrednio z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań przeprowadzonych u ludzi, Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) sklasyfikowała busulfan jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła istnienie związku przyczynowego między ekspozycją na busulfan a występowaniem raka.³

Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. W badaniach na myszach dożylne podawanie busulfanu prowadziło do znamiennego zwiększenia częstości występowania guzów grasicy i jajnika.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Teratogenność busulfanu została potwierdzona w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Obserwowane wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały:⁵

• znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym
• nieprawidłowy przyrost masy ciała
• zaburzenia wielkości ciała

U ciężarnych szczurów busulfan powodował bezpłodność u potomstwa obu płci, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano również, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni poprzez zmniejszenie liczby oocytów u samic szczurów oraz indukcję bezpłodności u samców szczurów i chomików.⁶

Toksyczność dimetyloacetyloamidu (DMA) – substancji pomocniczej

Wielokrotne dawki dimetyloacetyloamidu (DMA), substancji pomocniczej stosowanej w formulacji busulfanu, powodowały objawy hepatotoksyczne, które przejawiały się następująco:⁷

1. W pierwszej kolejności – zwiększenie stężenia enzymów wskaźnikowych w surowicy
2. Następnie – zmiany histopatologiczne w hepatocytach

Większe dawki DMA mogą prowadzić do martwicy wątroby, przy czym uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce tej substancji.⁸

DMA wykazuje również działanie teratogenne u szczurów. Podanie DMA w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodowało wystąpienie znacznych nieprawidłowości rozwojowych, takich jak:⁹

• Ciężkie wady serca i/lub wielkich naczyń:
  • wspólny pień tętniczy
  • brak przewodu tętniczego
  • zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych
  • wewnątrzkomorowe wady serca

Inne często obserwowane nieprawidłowości obejmowały rozszczep podniebienia, puchlinę płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber.¹⁰

DMA wpływa negatywnie na płodność zarówno u samców, jak i samic gryzoni. Pojedyncza dawka podskórna 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni prowadziła do zahamowania spermatogenezy.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie ma dodatkowych danych przedklinicznych o szczególnym znaczeniu klinicznym poza tymi, które zostały już uwzględnione w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego Busulfan Zentiva.¹²