Działania niepożądane leku Busulfan Zentiva

Busulfan Zentiva (6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) jako element terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) wykazuje szereg działań niepożądanych, których znajomość jest kluczowa dla właściwego prowadzenia pacjenta. Profil bezpieczeństwa busulfanu wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalnie ciężkie powikłania dotyczące różnych układów i narządów.¹

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie

Przy stosowaniu busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem, najczęściej obserwuje się ciężką toksyczność dotyczącą układu krwiotwórczego, wątroby i układu oddechowego. Są to przewidywalne konsekwencje schematu kondycjonującego (ablacyjnego) oraz samego procesu przeszczepienia. Należy mieć na uwadze, że zakażenia i choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), mimo że nie są bezpośrednio związane z lekiem, stanowią główne przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.²

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. U pacjentów leczonych busulfanem obserwuje się znaczną cytopenię, obejmującą:

• Leukopenię – występuje u 96% pacjentów, prowadząc do zwiększonego ryzyka infekcji³
• Trombocytopenię – występuje u 94% pacjentów, zwiększając ryzyko krwawień⁴
• Niedokrwistość – występuje u 88% pacjentów⁵

Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosi 4 dni, zarówno w przeszczepieniach autologicznych, jak i allogenicznych. Natomiast średni czas trwania neutropenii różni się w zależności od typu przeszczepienia – 6 dni dla przeszczepień autologicznych i 9 dni dla allogenicznych.⁶

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów poddanych przeszczepieniu allogenicznemu istotnym powikłaniem jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). W danych z badania OMC-BUS-4 obejmującego przeszczepy allogeniczne (n=61), ostra GVHD (a-GVHD) wystąpiła u 18% pacjentów (11/61), z czego:⁷

• a-GVHD w stopniu I-II wystąpiła u 13% pacjentów (8/61)⁸
• a-GVHD w stopniu III-IV wystąpiła u 5% pacjentów (3/61)⁹
• Ciężki przebieg a-GVHD raportowano u 3 pacjentów¹⁰

Przewlekła GVHD (c-GVHD) była raportowana w przypadkach, gdy miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu. W 3 przypadkach c-GVHD była przyczyną zgonu pacjenta.¹¹

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia stanowią istotne ryzyko u pacjentów otrzymujących busulfan ze względu na głębokie zahamowanie czynności układu immunologicznego. Jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej stwierdzono u 39% chorych (40/103), przy czym:¹²

• 83% (33/40) epizodów zakaźnych sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane¹³
• Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 1% pacjentów (1/103), a u 3% uznano je za zagrażające życiu¹⁴
• Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów¹⁵

Ponadto obserwowano następujące objawy związane z infekcjami:

• Gorączka – wystąpiła u 87% pacjentów, z czego 84% przypadków sklasyfikowano jako łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie¹⁶
• Dreszcze – wystąpiły u 47% pacjentów, z czego 46% przypadków sklasyfikowano jako łagodne/umiarkowane, a 1% jako ciężkie¹⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Hepatotoksyczność stanowi 15% ciężkich działań niepożądanych związanych z busulfanem. Szczególnie istotnym powikłaniem jest choroba wenookluzyjna wątroby (HVOD), która jest potencjalnym powikłaniem leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu.¹⁸

HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%), przy czym częstość występowania zależała od typu przeszczepienia:¹⁹

• 8,2% (5/61) pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych, w tym u 2 pacjentów HVOD miała przebieg śmiertelny²⁰
• 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych²¹

Obserwowano również inne zaburzenia funkcji wątroby:²²

• Zwiększenie stężenia bilirubiny u 3 pacjentów
• Zwiększenie aktywności AspAT u 1 pacjenta
• Wśród 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, 2 miało rozpoznany HVOD²³

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

W badaniach z zastosowaniem busulfanu opisano jeden przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową prowadzącą do zgonu, który rozwinął się w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc.²⁴

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na danych z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Podobnie jak u dorosłych, ciężkie reakcje toksyczne obejmujące wątrobę i układ oddechowy uznano za oczekiwane następstwa leczenia kondycjonującego i zabiegu przeszczepienia.²⁵

Zaburzenia układu immunologicznego u dzieci

W populacji pediatrycznej po przeszczepieniach allogenicznych (n=28):²⁶

• Ostra GVHD (a-GVHD) wystąpiła u 50% pacjentów (14/28)²⁷
• a-GVHD w stopniu I-II wystąpiła u 46,4% (13/28)²⁸
• a-GVHD w stopniu III-IV wystąpiła u 3,6% (1/28)²⁹
• Przewlekła GVHD odnotowana została tylko w jednym przypadku, gdy była przyczyną zgonu pacjenta, który zmarł 13 miesięcy po przeszczepieniu³⁰

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze u dzieci

Choroby zakaźne, zarówno te udokumentowane, jak i nieudokumentowana gorączka z neutropenią, występowały u 89% pacjentów pediatrycznych (49/55). U 76% pacjentów odnotowano łagodną/umiarkowaną gorączkę.³¹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u dzieci

W populacji pediatrycznej odnotowano:³²

• Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia u 24% pacjentów
• Chorobę żylno-okluzyjną (VOD) po przeszczepieniach:
  • 15% (4/27) po przeszczepieniach autologicznych³³
  • 7% (2/28) po przeszczepieniach allogenicznych³⁴

Warto podkreślić, że u dzieci choroba żylno-okluzyjna nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.³⁵

Tabela działań niepożądanych związanych z busulfanem

Kliniczne znaczenie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania busulfanu wymaga ścisłego monitorowania pacjenta ze szczególnym uwzględnieniem parametrów hematologicznych, funkcji wątroby oraz występowania infekcji. Mimo że zahamowanie czynności szpiku kostnego jest oczekiwanym efektem terapeutycznym, głęboka cytopenia zwiększa ryzyko powikłań infekcyjnych i krwotocznych.

Powikłania wątrobowe, szczególnie choroba żylno-okluzyjna, stanowią istotne ryzyko terapii busulfanem, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych. U dorosłych HVOD może mieć przebieg śmiertelny, natomiast u dzieci zazwyczaj przebiega łagodniej i ustępuje.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi pozostaje istotnym powikłaniem u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych, przy czym ostra postać występuje częściej u dzieci (50%) niż u dorosłych (18%).

Znajomość pełnego profilu działań niepożądanych busulfanu pozwala na odpowiednie przygotowanie procedur monitorowania pacjenta oraz wdrożenie właściwego postępowania w przypadku ich wystąpienia, co ma kluczowe znaczenie dla powodzenia terapii i bezpieczeństwa chorego.