Właściwości farmakodynamiczne
Busulfan Zentiva 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Busulfan Zentiva

Busulfan Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej sulfonianów alkilu, oznaczonej kodem ATC: L01AB01. Jest to lek o silnym działaniu cytotoksycznym, stosowany głównie w procedurach przygotowujących pacjentów do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz wyników badań klinicznych potwierdzających jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.¹

Mechanizm działania

Busulfan charakteryzuje się silnym działaniem cytotoksycznym i funkcjonuje jako dwufunkcyjny czynnik alkilujący. Szczególnie istotnym aspektem jego mechanizmu działania jest proces, który zachodzi w środowisku wodnym organizmu. W tych warunkach dochodzi do uwolnienia grup metanosulfonianowych, co prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów). Te reaktywne cząsteczki mają zdolność do alkilacji DNA, co jest uważane za podstawowy mechanizm biologiczny odpowiedzialny za efekt cytotoksyczny tego leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem – populacja dorosłych

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed wykonaniem klasycznego allogenicznego i/lub autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT) pochodzi z dwóch kluczowych badań klinicznych: OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3.³

Oba badania miały charakter prospektywny, jednoramienne, otwarte i niekontrolowane (faza II). Uczestniczyli w nich pacjenci z różnymi chorobami hematologicznymi, przy czym większość z nich znajdowała się w zaawansowanym stadium choroby. Grupa badana obejmowała pacjentów z:⁴

• Ostrą białaczką po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji
• Przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej
• Pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobą Hodgkina
• Chłoniakiem nieziarniczym
• Zespołem mielodysplastycznym

⁵

W ramach schematu leczenia pacjenci otrzymywali busulfan w dawce 0,8 mg/kg masy ciała co 6 godzin, łącznie 16 dawek. Następnie podawano cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg masy ciała raz na dobę przez dwa dni (schemat określany jako BuCy2).⁶

Głównymi parametrami oceny skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót choroby oraz przeżycie pacjentów.⁷

W obu badaniach wszyscy uczestnicy otrzymali pełen schemat 16 dawek busulfanu. Żaden z pacjentów nie został wykluczony z badania z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem tego leku.⁸

U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5×10⁹/l wynosił:

• 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (badanie OMC-BUS-4)
• 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (badanie OMC-BUS-3)

⁹

U wszystkich ocenianych pacjentów udało się z powodzeniem dokonać przeszczepów. W trakcie badań nie zaobserwowano przypadków pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów, co świadczy o wysokiej skuteczności schematu kondycjonującego. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (z wyłączeniem nawrotów) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W analogicznym okresie nie odnotowano żadnych zgonów u pacjentów, którzy przeszli procedurę przeszczepu autologicznego.¹⁰

Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem – populacja pediatryczna

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w populacji pediatrycznej w skojarzeniu z cyklofosfamidem (schemat BuCy4) lub melfalanem (schemat BuMel) przed tradycyjnym allogenicznym lub autogennym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT) pochodzą z badania klinicznego F60002 IN 101 G0.¹¹

Młodzi pacjenci otrzymywali busulfan według schematu dawkowania opisanego w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹²

Wyniki badania wskazują na wysoką skuteczność terapii. U wszystkich pacjentów pediatrycznych zaobserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej poziomu 0,5×10⁹/l wynosił:

• 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych
• 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepieniach autogennych

¹³

U wszystkich dzieci uczestniczących w badaniu przeprowadzono przeszczepy z pozytywnym wynikiem. Nie odnotowano przypadków pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Szczególnie istotnym wskaźnikiem powodzenia terapii jest fakt, że u 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Co równie ważne, nie zarejestrowano żadnych zgonów spowodowanych leczeniem zarówno w ciągu pierwszych 100 dni, jak i do roku po przeprowadzeniu przeszczepu.¹⁴

Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) – populacja dorosłych

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (FB) przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HPCT) opiera się na przeglądzie piśmiennictwa obejmującym 7 opublikowanych badań. Analizą objęto łącznie 731 pacjentów z nowotworami złośliwymi wywodzącymi się zarówno z linii szpikowej, jak i limfoidalnej. Istotną modyfikacją protokołu w porównaniu do wcześniejszych schematów było zastosowanie busulfanu w infuzji dożylnej podawanej raz na dobę, zamiast tradycyjnego schematu czterech dawek na dobę.¹⁵

W analizowanych badaniach pacjenci otrzymywali schemat kondycjonujący składający się z fludarabiny, po której natychmiast podawano busulfan w pojedynczej dawce dobowej wynoszącej 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 kolejne dni. Całkowita dawka busulfanu na jednego pacjenta wahała się w zakresie od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg.¹⁶

Wyniki badań wykazały, że skojarzenie busulfanu z fludarabiną (FB) umożliwiało skuteczną mieloablację, której intensywność zależała od schematu kondycjonującego, a w szczególności od liczby dni, w których podawano busulfan w infuzji. W większości analizowanych badań zaobserwowano szybkie i pełne przyjęcie przeszczepu u 80-100% pacjentów. Podobnie korzystne rezultaty odnotowano w odniesieniu do chimerymu dawcy – w większości publikacji zgłaszano pełny chimeryzm dawcy w dniu +30 u 90-100% pacjentów. Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, odległe wyniki potwierdziły, że skuteczność terapii utrzymywała się w czasie bez nieprzewidzianych skutków ubocznych.¹⁷

Szczególnie wartościowe dane pochodzą z niedawno zakończonego prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy 2, obejmującego 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat. Wszyscy uczestnicy mieli zdiagnozowane nowotwory złośliwe krwi różnego rodzaju i zostali poddani allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HCT) z zastosowaniem schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności, wykorzystującego fludarabinę i busulfan (podawany przez 3 dni).¹⁸

Wyniki tego badania były bardzo obiecujące. Przeszczep przyjął się u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: 10-23). Obliczony narastająco wskaźnik odnowy granulocytów obojętnochłonnych po 28 dniach wynosił 98,8% (95% CI: 85,7-99,9%). Przeszczep płytek przyjął się po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 9 dni (zakres: 1-16).¹⁹

Długoterminowe wyniki badania również potwierdziły skuteczność terapii. Wskaźnik dwuletniego całkowitego przeżycia (OS) wynosił 61,9% (95% CI: 51,1-72,7%). Po dwóch latach narastająca częstość występowania śmiertelności niezwiązanej z nawrotem (NRM) wynosiła 11,3% (95% CI: 5,5-19,3%), a częstość nawrotu lub progresji po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HCT) wynosiła 43,8% (95% CI: 31,1-55,7%). Estymator Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od choroby (DFS) po 2 latach wynosił 49,9% (95% CI: 32,6-72,7).²⁰