Właściwości farmakokinetyczne busulfanu – charakterystyka ogólna

Busulfan Zentiva (6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) jest lekiem, którego farmakokinetyka została dokładnie przebadana w różnych populacjach pacjentów. Właściwości farmakokinetyczne busulfanu podawanego dożylnie opierają się na danych z badań klinicznych, natomiast informacje dotyczące biotransformacji i wydalania częściowo pochodzą z badań po podaniu doustnym.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność busulfanu podawanego dożylnie jest natychmiastowa i całkowita. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 124 pacjentów otrzymujących lek w postaci 2-godzinnej infuzji dożylnej, powtarzanej przy każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Porównanie parametrów farmakokinetycznych wykazało podobne stężenia leku w surowicy u pacjentów dorosłych otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc.²

Analiza populacyjna farmakokinetyki, przeprowadzona na grupie 102 pacjentów, wykazała niewielką zmienność w ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (współczynnik zmienności CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%).³

Dystrybucja

Końcowa objętość dystrybucji (Vz) busulfanu mieści się w zakresie 0,62-0,85 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyki busulfanu jest zdolność przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie stężenia są porównywalne z obserwowanymi w osoczu, choć prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Lek wiąże się z białkami osocza w sposób:

• Odwracalny – około 7% leku
• Nieodwracalny – około 32% leku, głównie z albuminami

⁴

Metabolizm

Busulfan podlega metabolizmowi głównie poprzez dwa mechanizmy:

• Sprzęganie z glutationem – proces może zachodzić samoistnie lub być katalizowany przez S-transferazę glutationową
• Dalsze utlenianie powstałego związku sprzęgania w wątrobie

Warto podkreślić, że żaden z powstających metabolitów nie wykazuje znamiennego wpływu na skuteczność terapeutyczną lub profil toksyczności leku.⁵

Eliminacja

Farmakokinetyka eliminacji busulfanu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Całkowity klirens osoczowy: 2,25-2,74 ml/minutę/kg
• Okres półtrwania w fazie końcowej: 2,8-3,9 godziny

W ciągu 48 godzin od podania leku około 30% dawki jest wydalane z moczem, z czego tylko 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest minimalne (śladowe). Niepełne wydalanie leku z organizmu może być związane z nieodwracalnym wiązaniem z białkami oraz potencjalnym udziałem długo utrzymujących się metabolitów.⁶

Liniowość farmakokinetyki i schematy dawkowania

Badania farmakokinetyczne wykazały proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan po podaniu dożylnym w dawkach do 1 mg/kg mc. Porównanie różnych schematów dawkowania wykazało istotne różnice:⁷

• Schemat dawkowania raz na dobę charakteryzuje się większym stężeniem maksymalnym, brakiem kumulacji leku oraz okresem eliminacji między kolejnymi podaniami, w którym nie stwierdza się wykrywalnego stężenia leku w krążeniu
• Schemat dawkowania cztery razy na dobę wykazuje bardziej wyrównane stężenia dobowe

⁸

Przegląd piśmiennictwa, umożliwiający porównanie badań farmakokinetycznych, wykazał brak zmian parametrów niezależnych od dawki, bez względu na schemat dawkowania. Zalecana dawka dożylna busulfanu, zarówno jako pojedyncza infuzja (3,2 mg/kg), jak i w formie 4 infuzji podzielonych (0,8 mg/kg), zapewnia równoważną dobową ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą. Oznacza to, że kontrola AUC pozostaje stała, niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania.⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Piśmiennictwo dotyczące busulfanu wskazuje na istnienie terapeutycznego okna AUC między 900 a 1500 µmol/L·minuta po każdym podaniu, co odpowiada dobowej ekspozycji między 3600 a 6000 µmol/L·minuta. Badania kliniczne z dożylnym podawaniem busulfanu w dawce 0,80 mg/kg cztery razy na dobę wykazały, że u 90% pacjentów wartości AUC utrzymywały się poniżej górnej granicy 1500 µmol/L·minuta, a u co najmniej 80% pacjentów mieściły się w oknie terapeutycznym (900-1500 µmol/L·minuta). Podobne wyniki dotyczące osiągnięcia zakresu docelowego uzyskano przy dobowej ekspozycji 3600-6000 µmol/L·minuta po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie nie był przedmiotem szczegółowej oceny. Podobnie nie przeprowadzono systematycznej analizy wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne busulfanu po podaniu dożylnym. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może występować zwiększone ryzyko reakcji toksycznych.¹¹

Wpływ wieku

W badaniach nie wykazano istotnego wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego dożylnie u pacjentów powyżej 60. roku życia.¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej wykazały stałą zmienność klirensu busulfanu w granicach 2,49-3,92 ml/min/kg u dzieci w wieku od <6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 godziny. Zmienność parametrów farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej była stosunkowo niewielka:

• Zmienność między pacjentami: poniżej 20%
• Zmienność osobnicza: poniżej 10%

<sup data-drug="Busulfan Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od 13

Przeprowadzono również rozszerzoną populacyjną analizę farmakokinetyczną obejmującą dużą grupę 205 dzieci o zróżnicowanej masie ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyce biologicznej i rodzajach chorób (złośliwe i niezłośliwe). Badanie to wykazało, że głównym czynnikiem wpływającym na zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci jest masa ciała, bardziej istotna niż powierzchnia ciała czy wiek.¹⁴

Stosując zalecane dawkowanie dla populacji pediatrycznej (punkt 4.2 ChPL), uzyskiwano stężenia leku w zakresie okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L·minuta) u:

• 70-90% dzieci o masie ciała ≥9 kg
• Około 60% dzieci o masie ciała <9 kg

W przypadku dzieci o masie ciała poniżej 9 kg, u których nie osiągnięto zakresu docelowego (około 40% pacjentów), wartości AUC rozkładały się równomiernie poniżej i powyżej granic zakresu docelowego – u około 20% dzieci obserwowano wartości <900 µmol/L·minuta, a u kolejnych 20% wartości >1500 µmol/L·minuta po dawce 1 mg/kg.<sup data-drug="Busulfan Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecane dawkowanie u dzieci określone w punkcie 4.2 umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥ 9 kg. Jakkolwiek większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała < 9 kg, co prowadziło do uzyskiwania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u do 60% dzieci. U 40% dzieci o masie ciała < 9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym wartości AUC były równomiernie rozłożone albo poniżej, albo powyżej granic zakresu docelowego; tj. u 20% obserwowano wartości 1500 µmol/L.minuta po dawce 1 mg/kg.”>15

Z tego powodu u dzieci o masie ciała <9 kg zaleca się monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie leku) w celu odpowiedniego dostosowania dawki, co może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych, szczególnie u najmniejszych dzieci i noworodków.<sup data-drug="Busulfan Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Z tego względu u dzieci o masie ciała 16

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne w populacji pediatrycznej

Wyniki badań drugiej fazy u dzieci wykazały pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów, co potwierdza poprawność przyjętych wartości docelowych AUC. Nie zaobserwowano związku między występowaniem choroby wenookluzynej wątroby (VOD) a przedawkowaniem leku. Analizując zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne wykazano jednak istotne korelacje:

• Związek między występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych
• Związek między wzrostem stężenia bilirubiny a AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych

¹⁷