Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Busulfan Zentiva

Leczenie produktem Busulfan Zentiva (busulfan, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) wiąże się z szeregiem specyficznych zagrożeń, które wymagają szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego. Poniższe informacje stanowią szczegółowy przegląd środków ostrożności niezbędnych podczas prowadzenia terapii tym lekiem cytotoksycznym.¹

Toksyczność hematologiczna i monitorowanie parametrów morfologicznych

Całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego występuje u wszystkich pacjentów leczonych produktem Busulfan Zentiva w zalecanej dawce i schemacie. Manifestuje się to ciężką granulocytopenią, trombocytopenią, niedokrwistością lub jakimkolwiek skojarzeniem tych stanów.² W związku z tym konieczne jest:

• Częste wykonywanie pełnej morfologii z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi podczas leczenia oraz do momentu wyzdrowienia³
• Rozważenie profilaktycznego lub empirycznego stosowania leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych) w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii⁴
• Stosowanie preparatów płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynników wzrostu, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w zależności od wskazań lekarskich⁵

Profil zaburzeń hematologicznych u dorosłych pacjentów

Dane kliniczne wskazują na następujący profil zaburzeń hematologicznych u pacjentów dorosłych:⁶

• Neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 0,5 x 10⁹/l): występuje u 100% pacjentów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu, z normalizacją średnio po 10 dniach przy przeszczepieniu autologicznym i po 13 dniach przy przeszczepieniu allogenicznym (średni okres neutropenii wynosi odpowiednio 6 i 9 dni)
• Trombocytopenia (< 25 x 10⁹/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi): występuje u 98% pacjentów średnio po 5-6 dniach
• Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl): występuje u 69% pacjentów

Profil zaburzeń hematologicznych u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży obserwuje się:⁷

• Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów < 0,5 x 10⁹/l): występuje u 100% pacjentów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu, z normalizacją średnio po 5 dniach przy przeszczepieniu autogenicznym i po 18,5 dniach przy przeszczepieniu allogenicznym
• Trombocytopenia (< 25 x 10⁹/l lub wymagająca transfuzji płytek): występuje u 100% pacjentów
• Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl): występuje u 100% pacjentów

Szczególne grupy pacjentów wymagające uwagi

U dzieci o masie ciała < 9 kg może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków.⁸

Pacjenci z anemią Fanconiego wymagają szczególnej ostrożności, gdyż komórki w tej chorobie wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego w tej grupie pacjentów jest ograniczone.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ lek ten jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu Busulfan Zentiva pacjentom z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, zwłaszcza w przypadkach ciężkiej niewydolności.¹⁰

W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego należy regularnie monitorować parametry wątrobowe, oznaczając aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu.¹¹

Choroba żylno-okluzyjna wątroby

Choroba żylno-okluzyjna wątroby stanowi główne powikłanie, jakie może wystąpić podczas leczenia busulfanem. Podwyższone ryzyko tego powikłania dotyczy pacjentów, którzy:¹²

• byli wcześniej poddani radioterapii
• przeszli przynajmniej trzy lub więcej cykli chemioterapii
• mieli wcześniej zabieg przeszczepienia komórek macierzystych

Istotne interakcje lekowe

Należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu paracetamolu przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Zentiva, ponieważ może to spowolnić metabolizm busulfanu.¹³

Monitorowanie kardiologiczne

Mimo że w badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem, zaleca się regularne monitorowanie czynności serca u pacjentów otrzymujących Busulfan Zentiva.¹⁴

Powikłania ze strony układu oddechowego

W badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, choć etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.¹⁵

Busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Należy zwrócić szczególną uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca.¹⁶

Monitorowanie czynności nerek

W trakcie leczenia produktem Busulfan Zentiva zaleca się okresową kontrolę czynności nerek.¹⁷

Ryzyko drgawek i profilaktyka przeciwdrgawkowa

Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu zalecanych dawek produktu Busulfan Zentiva pacjentom z drgawkami w wywiadzie.¹⁸

Zaleca się zastosowanie odpowiedniej profilaktyki przeciwdrgawkowej. Dane z badań klinicznych dotyczących takiej profilaktyki podczas leczenia busulfanem u dorosłych i u dzieci odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin.¹⁹

Ryzyko wtórnych nowotworów

Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem.²⁰

U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowały różne zaburzenia cytologiczne, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne.²¹

Wpływ na płodność

Busulfan może upośledzać płodność. W związku z tym:²²

• Mężczyznom leczonym produktem Busulfan Zentiva zaleca się, aby:
  • nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu
  • rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności
• U pacjentek przed menopauzą często obserwuje się:
  • zahamowanie czynności jajników
  • brak miesiączki
  • objawy przekwitania
• Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamuje dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników²³

U mężczyzn opisywano:

• impotencję
• bezpłodność
• brak plemników w nasieniu
• zanik jąder²⁴

Należy również pamiętać, że rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) wchodzący w skład preparatu również może upośledzać płodność. Badania na gryzoniach wykazały, że DMA obniża płodność zarówno u samców, jak i samic.²⁵

Ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej

Zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki śmiertelne, w schematach leczenia dużymi dawkami, w których busulfan podawano w połączeniu z innym leczeniem kondycjonującym.²⁶