Właściwości farmakokinetyczne
Bufomix Easyhaler (80 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne leku Bufomix Easyhaler

Bufomix Easyhaler to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: budezonid (80 mikrogramów na dawkę) oraz formoterol (4,5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego na dawkę). Proszek do inhalacji dostarczany jest za pomocą inhalatora z dozownikiem Easyhaler. Poniżej opisano szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego preparatu, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych.¹

Biodynamika i biorównoważność

Badania porównawcze wykazały, że produkty Bufomix Easyhaler i Symbicort Turbuhaler są biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji ustrojowej oraz ekspozycji drogą płucną. Oznacza to, że aktywność biologiczna obu preparatów jest równoważna, zarówno w zakresie działania ogólnoustrojowego, jak i miejscowego w płucach.²

Dodatkowo, potwierdzono biorównoważność produktu złożonego Symbicort Turbuhaler z preparatami prostymi zawierającymi poszczególne substancje czynne (budezonid i formoterol). Zaobserwowano jednak nieznacznie większy wpływ na supresję kortyzolu po podaniu preparatu złożonego w porównaniu do produktów prostych, co nie wpływa istotnie na bezpieczeństwo kliniczne.³

Co istotne, nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy budezonidem a formoterolem, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania obu substancji w jednym preparacie.⁴

Wchłanianie

Parametry farmakokinetyczne porównawcze

Parametry farmakokinetyczne dla budezonidu i formoterolu są porównywalne, niezależnie od tego, czy substancje podawane są jako produkty proste, czy jako produkt złożony w stałej dawce. Zaobserwowano jednak, że w przypadku budezonidu, po podaniu preparatu złożonego:⁵

• Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) jest nieznacznie wyższa
• Tempo wchłaniania jest bardziej gwałtowne
• Maksymalne stężenie w osoczu jest wyższe

W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było porównywalne niezależnie od tego, czy podawano go w preparacie złożonym czy jako produkt prosty.⁶

Budezonid – wchłanianie

Budezonid podawany drogą wziewną charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut po inhalacji. Badania wykazały, że średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność budezonidu wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁷

U dzieci w wieku 6-16 lat odkładanie się budezonidu w płucach odpowiada zakresowi obserwowanemu u dorosłych po podaniu takiej samej dawki, choć nie określono dokładnie uzyskiwanych stężeń w osoczu w tej grupie wiekowej.⁸

Formoterol – wchłanianie

Formoterol podawany drogą wziewną jest również szybko wchłaniany, jednak szybciej niż budezonid. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte już w ciągu 10 minut po inhalacji. Średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁹

Dystrybucja i metabolizm

Dystrybucja

Obie substancje czynne różnią się stopniem wiązania z białkami osocza. W przypadku formoterolu wiązanie to wynosi około 50%, natomiast budezonid wiąże się w znacznie większym stopniu – około 90%. Różnice występują również w objętości dystrybucji:¹⁰

Metabolizm formoterolu

Formoterol ulega inaktywacji głównie poprzez reakcje koniugacji. W procesie tym powstają metabolity O-demetylowane i deformylowane, które uznawane są za nieaktywne koniugaty.¹¹

Metabolizm budezonidu

Budezonid podlega intensywnej biotransformacji przy pierwszym przejściu przez wątrobę – około 90% substancji ulega przemianie do metabolitów o niskiej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity, 6-beta-hydroksy-budezonid i 16-alfa-hydroksy-prednizolon, wykazują aktywność charakterystyczną dla glikokortykosteroidów na poziomie poniżej 1% aktywności budezonidu.¹²

Ważnym aspektem jest brak oznak interakcji metabolicznych lub reakcji wypierania pomiędzy formoterolem i budezonidem, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania obu substancji w jednym preparacie.¹³

Eliminacja

Eliminacja formoterolu

Większość dawki formoterolu podlega transformacji w wyniku metabolizmu wątrobowego, po którym następuje eliminacja przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu wydalane jest z moczem w postaci niezmetabolizowanej. Formoterol charakteryzuje się:¹⁴

• Dużym klirensem ustrojowym (około 1,4 l/min)
• Końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 17 godzin

Eliminacja budezonidu

Budezonid eliminowany jest głównie poprzez metabolizm, katalizowany przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub skoniugowanej. W moczu wykryto jedynie nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się:¹⁵

• Dużym klirensem ustrojowym (około 1,2 l/min)
• Końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 4 godziny (po podaniu dożylnym)

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci oraz u pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie określona. W przypadku pacjentów z chorobami wątroby może występować zwiększona ekspozycja na budezonid i formoterol, co należy uwzględnić podczas terapii.¹⁶

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i formoterol wykazuje korelację liniową w stosunku do podanej dawki. Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji czynnych w organizmie.¹⁷