Właściwości farmakokinetyczne
Braltus 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego

Bromek tiotropiowy, substancja czynna produktu leczniczego Braltus, jest czwartorzędowym związkiem amoniowym bez izomerii optycznej, charakteryzującym się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. Stosowany jest w postaci proszku do inhalacji, gdzie każda kapsułka zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego (co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium), z czego dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Zonda) zawiera 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, natomiast mniejsza część trafia do narządu docelowego – płuc. ¹

Wchłanianie

Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność bromku tiotropiowego wynosi 19,5%, co wskazuje na dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Dla porównania, całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%. Maksymalne stężenie bromku tiotropiowego w osoczu występuje stosunkowo szybko – po upływie 5-7 minut od inhalacji. ²

W stanie stacjonarnym u pacjentów z POChP stężenia bromku tiotropiowego w osoczu wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się zgodnie z charakterystyką dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Istotne jest, że ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji była zbliżona do tej, którą obserwowano przy inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. ³

Dystrybucja

Tiotropium wykazuje stosunkowo wysokie wiązanie z białkami osocza na poziomie 72%. Objętość dystrybucji jest znaczna i wynosi 32 l/kg. Chociaż miejscowe stężenie leku w płucach nie jest dokładnie znane, sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe niż w innych tkankach. Badania na szczurach wykazały dodatkowo, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. ⁴

Biotransformacja

Bromek tiotropiowy charakteryzuje się małym stopniem biotransformacji. U młodych, zdrowych ochotników aż 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego podlega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych. ⁵

Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) metabolizowana jest na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie ulega sprzęganiu z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. <sup data-drug="Braltus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (6

Udział enzymów cytochromu P-450

Badania in vitro wskazują, że szlak metaboliczny bromku tiotropiowego może być potencjalnie blokowany przez inhibitory izoenzymów CYP 2D6 i 3A4, takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. Warto podkreślić, że sam bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach przekraczających stężenia lecznicze, nie wykazuje hamującego wpływu na aktywność izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. ⁷

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). ⁸

W przypadku podania leku w postaci suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym, 7% (1,3 mikrogramów) zastosowanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w okresie 24 godzin. Pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. ⁹

Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – już po 7 dniach, bez dalszej akumulacji leku. ¹⁰

Liniowa charakterystyka farmakokinetyczna

Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w całym zakresie dawek terapeutycznych stosowanych w inhalacji, niezależnie od postaci farmaceutycznej. ¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium, co jest zgodne z ogólną prawidłowością dotyczącą leków wydalanych głównie przez nerki. Klirens nerkowy zmniejsza się z 365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat. Warto jednak zauważyć, że nie skutkuje to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC₀₋₆,ss ani Cmₐₓ,ss. <sup data-drug="Braltus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku 12

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC₀₋₆,ss (od 1,8% do 30% więcej) oraz podobne wartości Cmₐₓ,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min). ^{80 ml/min).”>13}

Natomiast u pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek. Wyniki te zostały potwierdzone również badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. <sup data-drug="Braltus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 14

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego. Jest to związane z faktem, że bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników), a także ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne produkty. ¹⁵

Różnice etniczne

W przekrojowym badaniu porównawczym wykazano, że uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Warto jednak podkreślić, że nie zaobserwowano przesłanek wskazujących na większą śmiertelność pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Należy zaznaczyć, że brak jest wystarczających danych farmakokinetycznych dotyczących innych grup etnicznych lub ras. ¹⁶

Dzieci i młodzież

Brak szczegółowych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Braltus u dzieci i młodzieży. ¹⁷

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne bromku tiotropiowego nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. Oznacza to, że nie obserwuje się prostej korelacji między stężeniem leku w osoczu a efektem terapeutycznym. ¹⁸