Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib Zentiva 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib Zentiva

Dane przedkliniczne dotyczące bortezomibu obejmują szereg badań oceniających jego potencjał genotoksyczny, wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy, zdolności reprodukcyjne oraz ogólną toksyczność narządową. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z poszczególnych obszarów badań przedklinicznych.¹

Potencjał genotoksyczny

Bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów) w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO), już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml.² Należy jednak podkreślić, że substancja nie wykazała działania genotoksycznego w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) oraz w testach in vivo, w tym w teście mikrojąderkowym u myszy.³

Toksyczność rozwojowa

Badania oceniające toksyczny wpływ bortezomibu na rozwój, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednak tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.⁴ Istotne jest, że nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania leku na zarodek i płód przy stosowaniu dawek mniejszych od tych, które wykazywały toksyczne działanie wobec matki.⁵ W programie badań przedklinicznych nie przeprowadzono oceny rozwoju w okresie około i pourodzeniowym.⁶

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność, jednak przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w ramach badań oceniających ogólne właściwości toksyczne leku.⁷ W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników.⁸ Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet.⁹

Toksyczność ogólna

W wielocyklicznych badaniach dotyczących ogólnej toksyczności bortezomibu, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano główne narządy docelowe narażone na działanie leku:¹⁰

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę¹¹
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – odnotowano obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego¹²
• Układ nerwowy – obserwowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów u małp, myszy i psów¹³
• Nerki – stwierdzono niewielkie zmiany w nerkach¹⁴

Istotną obserwacją było to, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.¹⁵

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się być ograniczone, jeżeli w ogóle zachodzi.¹⁶ Kliniczne znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane.¹⁷

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przeprowadzone na małpach i psach dostarczyły następujących danych:¹⁸

• Dawki wysokie – podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m²) wiązały się z:¹⁹
  • Przyspieszeniem akcji serca
  • Zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
  • Niedociśnieniem
  • Śmiertelnością zwierząt
• Odwracalność zaburzeń – psy z objawami zmniejszonej kurczliwości serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie produktami o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym²⁰
• Wpływ na odstęp QT – w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT²¹

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa bortezomibu, które należy uwzględnić przy stosowaniu leku Bortezomib Zentiva u pacjentów, szczególnie w kontekście potencjalnych działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy, neuropatii obwodowej oraz wpływu na płodność.²²