Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Bortezomib Zentiva obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Badania wykazały specyficzne zachowanie bortezomibu w organizmie, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej oraz bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Wchłanianie bortezomibu

Po jednorazowym, szybkim podaniu dożylnym (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, obserwowano zróżnicowane stężenia bortezomibu w osoczu. Średnie maksymalne stężenia osoczowe po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 112 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². W przypadku kolejnych podań, średnie maksymalne stężenia osoczowe zawierały się w przedziale od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².²

Dystrybucja bortezomibu w organizmie

Bortezomib charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, która po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim wynosi od 1659 do 3294 l. Tak duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczącą dystrybucję bortezomibu do tkanek obwodowych, co ma istotne znaczenie kliniczne.³

Badania wiązania bortezomibu z białkami osocza w warunkach in vitro wykazały, że w zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/ml średni stopień wiązania wynosi 82,9%. Istotną cechą jest niezależność frakcji bortezomibu związanego z białkami osocza od stężenia produktu, co może wpływać na stabilność farmakokinetyki w różnych stężeniach terapeutycznych.⁴

Metabolizm bortezomibu

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazały, że bortezomib jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji przez enzymy cytochromu P450, w szczególności izoenzymy: 3A4, 2C19 i 1A2. Główny szlak metaboliczny obejmuje deboronację do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Ważnym aspektem jest fakt, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co wskazuje, że aktywność farmakologiczna zależy od formy macierzystej leku.⁵

Eliminacja bortezomibu

Czas połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu po podaniu wielokrotnym mieści się w szerokim zakresie od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki bortezomibu jest szybsza eliminacja po podaniu pierwszej dawki w porównaniu do kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego po podaniu pierwszej dawki wynoszą 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² i 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Natomiast po kolejnych dawkach klirens zmniejsza się znacząco i wynosi od 15 do 32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 18 do 32 l/h dla dawki 1,3 mg/m².⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu badano w ramach badania Fazy I, podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby. Zastosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².⁷

W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały istotnych zmian w znormalizowanej do dawki wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) bortezomibu. Jednakże u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej bortezomibu oraz dokładne monitorowanie tych pacjentów.⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki bortezomibu u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• prawidłowa czynność nerek (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12)
• łagodne zaburzenia (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10)
• umiarkowane zaburzenia (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9)
• ciężkie zaburzenia (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3)

Badaniem objęto również pacjentów dializowanych, którym podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu.⁹

Wyniki wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁰

Wpływ wieku – farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu oceniono u 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML). Pacjentom podawano dożylnie w bolusie dawkę 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹¹

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym osiągnęła wartość 834 (39%) L/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹²

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co istotne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co wskazuje na podobną farmakokinetykę leku w obu populacjach wiekowych.¹³