Specjalne ostrzeżenia
Bortezomib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib Zentiva

Przed rozpoczęciem terapii bortezomibem, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami dotyczącymi tych produktów. W przypadku jednoczesnego stosowania talidomidu konieczne jest wykluczenie ciąży oraz zalecenie odpowiednich metod antykoncepcyjnych u pacjentek.¹

Droga podania – istotne ostrzeżenia

Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib Zentiva należy podawać wyłącznie drogą dożylną. Produkt o mocy 3,5 mg można podawać także podskórnie. Bezwzględnie zabrania się podawania leku drogą dooponową.²

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często obserwuje się objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Niezbyt często mogą występować przypadki niedrożności jelit. Pacjenci, u których występują zaparcia, wymagają szczególnej uwagi i ścisłego monitorowania.³

Toksyczność hematologiczna

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszy toksyczność hematologiczna, obejmująca małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz u chorych z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w schemacie BR-CAP, jednym z najczęstszych działań niepożądanych była przemijająca trombocytopenia.⁴

Najniższa liczba płytek krwi zazwyczaj występuje w 11. dniu każdego cyklu leczenia, po czym wraca do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano kumulacji małopłytkowości. W monoterapii szpiczaka mnogiego minimalna liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej, natomiast w badaniu MCL – 50% wartości wyjściowej.⁵

Ryzyko trombocytopenii w zależności od wyjściowej liczby płytek

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości koreluje z początkową liczbą płytek krwi:

• Gdy wartości początkowe były niższe niż 75 000/μl, u 90% pacjentów liczba płytek spadła do ≤25 000/μl, w tym u 14% poniżej 10 000/μl
• Przy wyjściowej liczbie płytek powyżej 75 000/μl, tylko u 14% pacjentów stwierdzono spadek do ≤25 000/μl⁶

W badaniu LYM-3002 u pacjentów z MCL, trombocytopenia stopnia ≥3 występowała znacznie częściej w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) – 56,7% w porównaniu z 5,8% w grupie R-CHOP. Częstość zdarzeń krwotocznych była podobna w obu grupach (odpowiednio 6,3% vs 5,0% oraz 1,7% vs 1,2% dla zdarzeń stopnia 3 i wyższych). W grupie BR-CAP aż 22,5% pacjentów wymagało przetoczeń płytek krwi, w porównaniu z zaledwie 2,9% w grupie R-CHOP.⁷

U pacjentów leczonych bortezomibem odnotowano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego konieczne jest monitorowanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku. Należy wstrzymać leczenie w przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, a w przypadku terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek wynosi ≤30 000/µl. Przed wdrożeniem terapii należy dokonać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością oraz czynnikami ryzyka krwawień.⁸

W trakcie leczenia należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym oznaczenie liczby płytek. W przypadku wskazań klinicznych, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.⁹

Neutropenia w przebiegu leczenia

U pacjentów z MCL leczonych bortezomibem obserwowano przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami, bez cech kumulacji. Podobnie jak w przypadku trombocytopenii, najniższą liczbę neutrofilów odnotowywano w 11. dniu każdego cyklu. W badaniu LYM-3002 częstość stosowania czynników stymulujących kolonie była wyższa w ramieniu BR-CAP (78%) niż w ramieniu R-CHOP (61%).¹⁰

Pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko infekcji i należy ich uważnie obserwować pod kątem objawów zakażenia, które należy bezzwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. W przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli, warto rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników.¹¹

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów otrzymujących bortezomib zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie leczonej schematem bortezomib+melfalan+prednizon (14%) w porównaniu do grupy przyjmującej melfalan+prednizon (4%). W badaniu u pacjentów z MCL (LYM-3002) zakażenie półpaścem stwierdzono u 6,7% chorych w grupie BR-CAP w porównaniu z 1,2% w grupie R-CHOP.¹²

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab jest stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Nosicieli HBV oraz pacjentów z przebytym WZW B należy ściśle monitorować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV, zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii skojarzonej rytuksymabem i bortezomibem. Należy również rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej.¹³

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko odnotowywano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość pacjentów z rozpoznaną PML otrzymywała wcześniej leczenie immunosupresyjne. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu.¹⁴

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych sugerujących PML. W przypadku podejrzenia PML pacjenta należy skierować do specjalisty i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML należy bezwzględnie odstawić bortezomib.¹⁵

Neuropatia obwodowa

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem bortezomibem jest neuropatia obwodowa, głównie czuciowa. Opisywano także przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej z towarzyszącą jej lub nie neuropatią czuciową. Ryzyko rozwoju neuropatii obwodowej wzrasta już we wczesnym okresie leczenia, a jej największe nasilenie osiąga w piątym cyklu terapii.¹⁶

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• hipoestezja (obniżenie czucia)
• parestezje (mrowienie, drętwienie)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie¹⁷

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe objawy neuropatii obwodowej lub nasili się istniejąca neuropatia, konieczne jest przeprowadzenie oceny neurologicznej oraz rozważenie modyfikacji dawki lub schematu podawania bortezomibu.¹⁸

W terapii neuropatii stosowano różne metody leczenia, w tym leczenie objawowe. U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid) zaleca się wczesną i regularną ocenę objawów neuropatii polekowej oraz rozważenie zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.¹⁹

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia napadów drgawkowych.²⁰

Niedociśnienie

Leczenie bortezomibem często wiąże się z hipotonią ortostatyczną/niedociśnieniem zależnym od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. U większości pacjentów konieczne jest leczenie niedociśnienia ortostatycznego, a u niektórych występują epizody omdleń.²¹

Hipotonia ortostatyczna nie jest bezpośrednio związana z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie został w pełni wyjaśniony, ale może być częściowo spowodowany neuropatią układu autonomicznego. Ta z kolei może być związana z działaniem bortezomibu lub nasileniem istniejących schorzeń, takich jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa.²²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z wywiadem omdleń, przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, nawodnienie pacjenta lub zastosowanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń.²³

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może manifestować się:

• napadami drgawkowymi
• nadciśnieniem
• bólami głowy
• letargiem
• splątaniem
• ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
• innymi zaburzeniami neurologicznymi²⁴

Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia metodami obrazowania mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku zdiagnozowania PRES należy odstawić bortezomib.²⁵

Niewydolność serca

Podczas terapii bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub spadek frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie lub z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego wymagają ścisłego monitorowania.²⁶

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych zgłaszano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem bortezomibem nie został ustalony.²⁷

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko opisywano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)²⁸

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania RTG klatki piersiowej w celu ustalenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny ewentualnych zmian w płucach po wdrożeniu terapii.²⁹

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy bezzwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem konieczne jest rozważenie stosunku korzyści do ryzyka.³⁰

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) we wlewie ciągłym przez 24 godziny w skojarzeniu z daunorubicyną i bortezomibem w leczeniu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło z powodu ARDS we wczesnym etapie terapii. W związku z tym, nie zaleca się stosowania takiego schematu leczenia z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) we wlewie ciągłym przez 24 godziny.³¹

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają uważnej obserwacji.³²

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie monitorować ich pod kątem toksyczności.³³

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i jednocześnie inne leki z powodu poważnych chorób towarzyszących, rzadko opisywano przypadki niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• hiperbilirubinemię
• zapalenie wątroby³⁴

Zmiany te mogą ustąpić po odstawieniu bortezomibu.³⁵

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym, który może szybko niszczyć nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, możliwe jest wystąpienie powikłań w postaci zespołu rozpadu guza. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z dużą masą nowotworu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci ci wymagają ścisłego monitorowania i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.³⁶

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjenci otrzymujący bortezomib jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymagają ścisłej obserwacji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.³⁷

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy upewnić się, że funkcja wątroby jest prawidłowa, oraz zachować ostrożność podczas leczenia.³⁸

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek³⁹

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji należy odstawić bortezomib.⁴⁰