Właściwości farmakodynamiczne
Bortezomib Zentiva 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu nowotworów, zwłaszcza szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest specjalnie zaprojektowanym inhibitorem proteasomu, który hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S stanowi duży kompleks białkowy, który degraduje białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci.²

Istotną cechą bortezomibu jest jego wysoka selektywność wobec proteasomu. W stężeniach 10 µmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz, będąc jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywnym w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t_1/2 wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu przez bortezomib ma charakter odwracalny.³

Efekty na poziomie komórkowym

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wywiera wieloraki wpływ na komórki nowotworowe, w tym:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Wpływ na aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB), który jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, niezbędnym dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórki, rozwoju naczyń, wzajemnych oddziaływań między komórkami oraz przerzutów nowotworu
• Zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy
• Wpływ na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku

⁴

Z doświadczeń laboratoryjnych wynika, że bortezomib wykazuje działanie cytotoksyczne na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. W badaniach in vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁵

Dane pochodzące z badań in vitro, ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że bortezomib wpływa na metabolizm kostny poprzez zwiększenie różnicowania i czynności osteoblastów oraz hamowanie czynności osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną leczonych bortezomibem.⁶

Skuteczność kliniczna

Szpiczak mnogi

Skuteczność kliniczna bortezomibu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w schematach leczenia skojarzonego. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań.

Monoterapia bortezomibem

W badaniach klinicznych u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim bortezomib stosowany w monoterapii wykazał istotny efekt terapeutyczny. Badania wykazały następujące wskaźniki odpowiedzi:

• Całkowita odpowiedź (CR): 6% pacjentów
• Całkowita odpowiedź + prawie całkowita odpowiedź (CR+nCR): 13% pacjentów
• Całkowita odpowiedź + prawie całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź (CR+nCR+PR): 38% pacjentów

<sup data-drug="Bortezomib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Najlepsza odpowiedź (%) CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (7

Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie wyniosła 8,0 miesięcy, a mediana czasu do uzyskania odpowiedzi (CR+PR) wynosiła 43 dni.⁸

Terapia skojarzona z deksametazonem

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie monoterapią bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu wraz z bortezomibem. Z 74 ocenianych pacjentów, którzy otrzymali deksametazon w skojarzeniu z bortezomibem, 18% uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie (MR: 11%, PR: 7%).⁹

Przy braku bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis). Analiza wykazała poprawę:

• Całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR) – iloraz szans 3,769 (95% CI 2,045-6,947; p < 0,001)
• Przeżycia wolnego od progresji (PFS) – iloraz ryzyka 0,511 (95% CI 0,309-0,845; p=0,008)
• Czasu do progresji (TTP) – iloraz ryzyka 0,385 (95% CI 0,212-0,698; p=0,001)

dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.<sup data-drug="Bortezomib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu. […] Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p 10

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

W wieloośrodkowym badaniu fazy III (DOXIL-MMY-3001) z udziałem 646 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo bortezomibu w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną wobec monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia. Analiza wykazała:

• Redukcję ryzyka czasu do progresji (TTP) o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001)
• Wydłużenie mediany TTP do 9,3 miesiąca w porównaniu do 6,5 miesiąca w monoterapii bortezomibem

Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS) przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) dla monoterapii bortezomibem i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) dla terapii skojarzonej.<sup data-drug="Bortezomib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. […] Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p 11

Powtórne leczenie bortezomibem

W otwartym badaniu klinicznym II fazy (MMY-2036 RETRIEVE) bez grupy kontrolnej oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wznowienia leczenia bortezomibem u 130 dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia, pacjentom podawano bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce. Wyniki badania wykazały, że całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie wynosił 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).^{18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. […] Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).”>12}

Chłoniak z komórek płaszcza

Skuteczność bortezomibu w leczeniu wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) oceniono w otwartym randomizowanym badaniu fazy III LYM-3002, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244).¹³

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali następujący schemat dawkowania:

• Bortezomib: 1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11. (przerwa w dniach 12.-21.)
• Rytuksymab: 375 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Cyklofosfamid: 750 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Doksorubicyna: 50 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Prednizon: 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5.

Cykl terapii wynosił 21 dni, a pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymywali dodatkowe 2 cykle.¹⁴

Wyniki badania wykazały znaczącą przewagę schematu BR-CAP nad schematem R-CHOP w zakresie pierwotnego punktu końcowego, jakim było przeżycie bez progresji choroby (PFS). Mediana PFS wynosiła 24,7 miesiąca (95% CI 19,8; 31,8) w grupie BR-CAP w porównaniu do 14,4 miesiąca (95% CI 12; 16,9) w grupie R-CHOP (HR=0,63; 95% CI 0,50; 0,79; p < 0,001).¹⁵

Zaobserwowano również statystycznie znamienną przewagę schematu BR-CAP w zakresie:

• Całkowitej pełnej odpowiedzi (CR+CRu): 53,3% w grupie BR-CAP vs 41,7% w grupie R-CHOP (OR=1,688; 95% CI 1,148; 2,481; p=0,007)
• Czasu do progresji (TTP): mediana 30,5 vs 16,1 miesięcy (HR=0,51; p < 0,001)
• Czasu do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT): mediana 44,5 vs 24,8 miesięcy (p < 0,001)
• Czasu bez leczenia (TFI): mediana 40,6 vs 20,5 miesięcy (p < 0,001)

<sup data-drug="Bortezomib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik odpowiedzi, liczba pacjentów z ocenialną odpowiedzi Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) n(%) 229 122 (53,3%) 228 95 (41,7%) OR (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481) wartość p=0,007 […] Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p 16

Końcowa analiza całkowitego przeżycia (OS) przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy, co jednoznacznie potwierdza przewagę schematu zawierającego bortezomib.¹⁷

Amyloidoza łańcuchów lekkich (AL)

Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). W analizie skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.¹⁸

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁹

Przeprowadzono jednoramienne badanie fazy II aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną, które oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).²⁰

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach, przy czym bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2, aby uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Wyniki skuteczności dla poszczególnych grup pacjentów były następujące:

• Pacjenci z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n=27): odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia: 44% (95% CI: 26, 62)
• Pacjenci z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n=33): odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia: 73% (95% CI: 54, 85)
• Pacjenci z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n=22): odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 45, 86); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia: 67% (95% CI: 42, 83)

²¹

W badaniu nie stwierdzono nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) obserwowano częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym z samym schematem podstawowym w bloku 1:

• Obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%)
• Niedrożność jelit (2,1% versus 0%)
• Niedotlenienie (8% versus 2%)

Ponadto stwierdzano częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią, zwiększoną aktywność AlAT, hipokaliemię i hiponatremię.²²