Właściwości farmakodynamiczne fenofibratu

Fenofibrat, będący składnikiem aktywnym produktu leczniczego Biofibrat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hipolipemizujących, które obniżają stężenie cholesterolu i trójglicerydów, określanych jako fibraty (kod ATC: C10 AB 05). Mechanizm działania fenofibratu opiera się na aktywacji receptorów jądrowych typu α (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α), co prowadzi do modyfikacji gospodarki lipidowej w organizmie.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat powoduje szereg zmian w metabolizmie lipidów. Przede wszystkim zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy krwi. Efekt ten jest osiągany poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej oraz zmniejszenie wytwarzania apolipoproteiny CIII. Dodatkowo, fenofibrat stymuluje syntezę apolipoprotein AI i AII, co ma korzystny wpływ na profil lipidowy.²

Na poziomie lipoprotein, fenofibrat wpływa na zmniejszenie frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B, jednocześnie zwiększając frakcję lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierających apolipoproteiny AI i AII. Poprzez modyfikację syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, lek ten przyspiesza usuwanie frakcji LDL i redukuje stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które są charakterystyczne dla aterogennej dyslipidemii i stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca.³

Efekty kliniczne w zakresie gospodarki lipidowej

Badania kliniczne z zastosowaniem fenofibratu wykazały kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjentów. Terapia tym lekiem prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego (od 20 do 25%), redukcji trójglicerydów (od 40 do 55%) oraz zwiększenia frakcji HDL cholesterolu (od 10 do 30%).⁴

U pacjentów z hipercholesterolemią, fenofibrat redukuje stężenie LDL-cholesterolu o 20 do 35%. Taka zmiana ma korzystny wpływ na wskaźniki ryzyka miażdżycy, takie jak stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu oraz stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI.⁵

Ze względu na istotny wpływ zarówno na stężenie LDL-cholesterolu, jak i trójglicerydów, leczenie fenofibratem jest szczególnie korzystne dla pacjentów z hipercholesterolemią (z hipertrójglicerydemią lub bez niej), w tym z wtórną hiperlipoproteinemią występującą u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁶

Wpływ na choroby sercowo-naczyniowe

Badania wykazały, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca. Jednakże nie udowodniono, że leki te obniżają niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.⁷

W ramach badania ACCORD (ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) oceniano wpływ fenofibratu jako dodatku do terapii symwastatyną u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie to było randomizowane i kontrolowane placebo. Terapia skojarzona fenofibratem z symwastatyną, w porównaniu z monoterapią symwastatyną, nie wykazała znaczących różnic w złożonym głównym punkcie końcowym, obejmującym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).⁸

Jednak w uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, charakteryzujących się najniższym stężeniem cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) i najwyższym stężeniem trójglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie skojarzone fenofibratem i symwastatyną wykazało względne obniżenie ryzyka o 31% dla złożonego głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).⁹

Analiza kolejnej uprzednio określonej podgrupy wykazała istnienie statystycznie istotnej zależności efektu leczenia od płci (p = 0,01). Wskazywała ona na możliwą korzyść z leczenia skojarzonego u mężczyzn (p = 0,037), ale jednocześnie na potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących terapię skojarzoną w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069). Efektu tego nie zaobserwowano w grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również jednoznacznych korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Co więcej, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego.¹⁰

Wpływ na miażdżycę u pacjentów z cukrzycą typu 2

Badanie DAIS (ang. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazało, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią znacząco spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych. Było to badanie podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo, obejmujące 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią, charakteryzujących się następującymi średnimi parametrami lipidowymi:¹¹

Terapia fenofibratem prowadzona przez średnio 38 miesięcy spowodowała znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej.¹²

Dodatkowe efekty terapeutyczne

Poza głównym działaniem hipolipemizującym, fenofibrat wykazuje szereg dodatkowych efektów terapeutycznych:

• Wpływ na pozanaczyniowe złogi cholesterolu – żółtaki ścięgniste i guzkowe mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane pod wpływem leczenia fenofibratem.¹³
• Wpływ na parametry zapalenia i krzepnięcia – u pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu oraz u pacjentów ze zwiększonym stężeniem Lp(a) leczonych fenofibratem zaobserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów. Również inne wskaźniki stanu zapalnego, takie jak stężenie białka CRP (białko C-reaktywne), ulegają redukcji podczas terapii fenofibratem.¹⁴
• Wpływ na stężenie kwasu moczowego – fenofibrat zwiększa wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia we krwi o około 25%. Stanowi to dodatkową korzyść dla pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią.¹⁵
• Działanie przeciwagregacyjne – fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych. Wykazano, że lek ten zmniejsza agregację płytek wywoływaną przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.¹⁶