Właściwości farmakokinetyczne leku Befoair

Produkt leczniczy Befoair, zawierający stałą dawkę beklometazonu dipropionianu (100 μg) i formoterolu fumaranu dwuwodnego (6 μg), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno w odniesieniu do pojedynczych substancji czynnych, jak i ich wzajemnych interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych tego produktu złożonego.¹

Porównanie ekspozycji ogólnoustrojowej

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę produktu leczniczego o ustalonej dawce beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu (4 inhalacje po 100 + 6 mikrogramów) lub pojedyncze dawki tych substancji oddzielnie, zaobserwowano następujące zależności:

• Pole pod krzywą (AUC) dla głównego aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) było o 35% mniejsze po podaniu produktu złożonego niż po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC
• Maksymalne stężenie (Cmax) beklometazonu 17-monopropionianu w osoczu było o 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego
• Szybkość wchłaniania po podaniu produktu złożonego była większa (0,5 h vs 2 h) w porównaniu do samego beklometazonu dipropionianu CFC o dużych rozmiarach cząstek
• Maksymalne stężenie formoterolu w osoczu było podobne po podaniu w postaci produktu złożonego i po podaniu substancji oddzielnie
• Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na formoterol była nieznacznie większa po podaniu produktu leczniczego złożonego

Nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.²

Wpływ komory inhalacyjnej

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że stosowanie komory inhalacyjnej AeroChamber Plus, w porównaniu do standardowych inhalatorów, zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz formoterolu odpowiednio o 41% i 45%. Całkowite narażenie ogólnoustrojowe:

• Pozostało bez zmian dla formoterolu
• Zmniejszyło się o 10% dla beklometazonu 17-monopropionianu
• Zwiększyło się dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu

Te różnice w ekspozycji ogólnoustrojowej mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w przypadku stosowania leku u pacjentów z różnymi schorzeniami dróg oddechowych.³

Depozycja płucna

Badania depozycji w płucach u różnych grup pacjentów wykazały następujące prawidłowości:

• U pacjentów ze stabilną POChP – średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach
• U osób zdrowych – średnio 34% dawki nominalnej osadza się w płucach
• U pacjentów z astmą – średnio 31% dawki nominalnej osadza się w płucach

Stężenia beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu w osoczu były porównywalne pomiędzy tymi trzema grupami w ciągu 24 godzin po inhalacji. Całkowite narażenie na beklometazonu dipropionian było większe u pacjentów chorych na POChP w porównaniu ze stężeniami w osoczu u pacjentów chorych na astmę i zdrowych ochotników.⁴

Właściwości farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u młodzieży

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką u młodzieży z astmą w wieku od 12 do 17 lat (4 dawki produktu leczniczego o mocy (100 + 6) mikrogramów), skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w postaci wziewnej nie było biorównoważne w stosunku do podawanych osobno beklometazonu dipropionianu i formoterolu o bardzo drobnych rozmiarach cząstek. Zaobserwowano następujące różnice:

• Bez komory inhalacyjnej:
  • Mniejsze maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax beklometazonu 17-monopropionianu wynosiło 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38)
• Z komorą inhalacyjną:
  • Zwiększone o około 68% maksymalne stężenie formoterolu w osoczu w porównaniu do osobnego skojarzenia składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2)

Całkowite ogólnoustrojowe narażenie na formoterol (AUC0-t) było równoważne w porównaniu do osobnego skojarzenia składników, niezależnie od zastosowania komory inhalacyjnej. W przypadku beklometazonu 17-monopropionianu wykazano równoważność tylko bez zastosowania komory inhalacyjnej.⁵

Ponadto, skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem stosowane bez użycia komory inhalacyjnej u młodzieży powodowało mniejszą całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na beklometazonu 17-monopropionian lub równoważną na formoterol (AUC0-t) w porównaniu z tą obserwowaną u osób dorosłych. Średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) dla obu substancji były niższe u młodzieży niż u osób dorosłych.⁶

Farmakokinetyka u dzieci

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką u dzieci chorych na astmę w wieku od 5 do 11 lat, skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem o mocy (50 + 6) mikrogramów na dawkę, podane przez komorę inhalacyjną AeroChamber Plus, nie było biorównoważne w stosunku do osobnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu. Wyniki wskazują na:

• Niższe AUC0-t i maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla beklometazonu 17-monopropionianu AUC0-t: 81%, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90% CI 70,1; 94,7)
• Równoważną całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na formoterol (AUC0-t)
• Nieco niższe Cmax dla formoterolu ze skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem (punktowe oszacowanie współczynników skorygowanej wartości geometrycznej 92%, 90% CI 78; 108)

Te różnice mają istotne znaczenie przy doborze odpowiednich dawek dla dzieci.⁷

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Ulega hydrolizie z udziałem esteraz do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do proleku.⁸

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm:

• Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc
• Przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu (beklometazonu 17-monopropionianu) z udziałem esteraz obecnych w większości tkanek
• Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) i wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki
• Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, lecz w wyniku przemiany do aktywnego metabolitu, 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit
• Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego
• Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% i 62% dawki nominalnej, odpowiednio dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje:

• Duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 200 L/h)
• Niewielka objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 L)
• Większa dystrybucja do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 L)

Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.⁹

Eliminacja:

• Beklometazonu dipropionian jest wydalany w większości z kałem, głównie w postaci polarnych metabolitów
• Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu i 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu

Wydalanie beklometazonu dipropionianu zachodzi głównie poprzez metabolizm i wydalanie z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Nie prowadzono badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednakże ze względu na mechanizm metabolizmu i eliminacji tego związku:

• Zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu, ponieważ jest on szybko metabolizowany przez esterazy obecne w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu
• Ze względu na brak wykrywalności beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów w moczu, nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Powyższe właściwości farmakokinetyczne mają praktyczne znaczenie w doborze dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.¹¹

Farmakokinetyka formoterolu

Wchłanianie i dystrybucja:

• Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego
• Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI) może wynosić od 60% do 90% dawki
• Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego
• Maksymalne stężenie w osoczu leku w postaci niezmienionej osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym
• Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami
• W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania
• Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin

Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹²

Metabolizm:

• Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową
• Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny
• Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową
• W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9
• Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba
• Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450

Metabolizm formoterolu zachodzi głównie w wątrobie, z udziałem specyficznych izoenzymów cytochromu P450.¹³

Eliminacja:

Wydalanie formoterolu charakteryzuje się następującymi parametrami:

Formoterol jest wydalany głównie poprzez metabolizm, a jego metabolity są eliminowane z moczem i kałem.¹⁴

Farmakokinetyka formoterolu w szczególnych grupach pacjentów

Nie prowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.¹⁵