Właściwości farmakodynamiczne leku Befoair

Produkt leczniczy Befoair, zawierający beklometazonu dipropionian (100 mikrogramów) i formoterolu fumaran dwuwodny (6 mikrogramów) na dawkę odmierzoną, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, sklasyfikowanej pod kodem ATC: R03AK08. Lek ten łączy w swoim składzie dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania, co przekłada się na skuteczne leczenie astmy poprzez zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń choroby.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Beklometazonu dipropionian zastosowany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje działanie przeciwzapalne w obrębie płuc typowe dla glikokortykosteroidów. Jego stosowanie skutkuje redukcją nasilenia objawów astmy oraz zmniejszeniem częstości występowania zaostrzeń. Istotną zaletą jest mniejsza częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z kortykosteroidami podawanymi ogólnoustrojowo.²

Formoterol działa jako selektywny agonista receptorów beta2-adrenergicznych, powodując rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Charakterystyczną cechą formoterolu jest szybki początek działania rozszerzającego oskrzela – efekt pojawia się w ciągu 1-3 minut po inhalacji. Długotrwałe działanie bronchodylatacyjne utrzymuje się przez 12 godzin po zastosowaniu pojedynczej dawki.³

Skuteczność kliniczna w astmie

Leczenie podtrzymujące astmy

Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów potwierdziły, że dodanie formoterolu do terapii beklometazonu dipropionianem przynosi złagodzenie objawów astmy, poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń choroby.⁴

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym wykazano, że wpływ skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem (100 + 6) mikrogramów/dawkę odmierzoną na czynność płuc był co najmniej równoważny działaniu tych substancji podawanych osobno. Co więcej, skojarzenie to wykazywało silniejsze działanie niż monoterapia samym beklometazonu dipropionianem.⁵

Leczenie podtrzymujące i doraźne astmy

Skuteczność produktu Befoair w leczeniu podtrzymującym i doraźnym została potwierdzona w 48-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 1701 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną umiarkowaną lub ciężką astmą. W badaniu porównywano dwa schematy terapeutyczne:

• Skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w postaci wziewnej stosowane w leczeniu podtrzymującym (1 inhalacja 2 razy na dobę) i leczeniu doraźnym (do 8 inhalacji na dobę)
• Skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w postaci wziewnej stosowane w leczeniu podtrzymującym (1 inhalacja 2 razy na dobę) z salbutamolem stosowanym doraźnie

Wyniki badania wykazały, że zastosowanie skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem zarówno w leczeniu podtrzymującym, jak i doraźnym, prowadziło do istotnego wydłużenia czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zaostrzenia w porównaniu do schematu z salbutamolem stosowanym doraźnie (p < 0,001, zarówno w populacji ITT, jak i PP).⁶

Zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów w ciągu roku w grupie stosującej lek Befoair zarówno do leczenia podtrzymującego, jak i doraźnego (0,1476), w porównaniu do grupy stosującej salbutamol doraźnie (0,2239). Różnica ta była statystycznie istotna (p < 0,001), a skorygowany współczynnik wynosił 0,72. W grupie pacjentów stosujących Befoair jako leczenie podtrzymujące i doraźne osiągnięto również znaczącą klinicznie poprawę kontroli astmy. W obu grupach terapeutycznych obserwowano zmniejszenie średniej liczby doraźnych inhalacji na dobę oraz odsetka pacjentów zmuszonych do stosowania leku doraźnie.⁷

Warto podkreślić, że w badaniu ciężkie zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie astmy skutkujące koniecznością hospitalizacji, wizyty na oddziale pomocy doraźnej lub leczenia steroidami ogólnoustrojowymi przez okres dłuższy niż 3 dni.⁸

W innym badaniu klinicznym oceniającym działanie bronchodylatacyjne u pacjentów z astmą, u których zastosowano metacholinę do wywołania skurczu oskrzeli, wykazano, że pojedyncza dawka skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem (100 + 6) µg/dawkę odmierzoną powodowała szybkie rozszerzenie oskrzeli i natychmiastowe zmniejszenie objawów duszności. Efekt ten był porównywalny z działaniem salbutamolu w dawce 200 µg/dawkę.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność u młodzieży

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem młodzieży z astmą, w którym skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w postaci wziewnej (100 + 6) mikrogramów nie wykazało przewagi nad monoterapią beklometazonu dipropionianem. Nie stwierdzono różnic ani pod względem parametrów czynnościowych płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana w stosunku do wartości początkowej średniego szczytowego przepływu wydechowego (PEF) mierzonego przed podaniem porannej dawki produktu leczniczego), ani w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności czy oceny parametrów klinicznych.¹⁰

Skuteczność u dzieci

U dzieci w wieku od 5 do 11 lat z astmą oceniano działanie rozszerzające oskrzela pojedynczej dawki eksperymentalnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w postaci wziewnej o mocy (50 + 6) mikrogramów, podawanego przez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus. Działanie to porównywano z produktami leczniczymi zawierającymi beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran podawanymi osobno.¹¹

Badanie wykazało, że skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem o mocy (50 + 6) mikrogramów nie było gorsze w porównaniu do tych samych substancji podawanych osobno w odniesieniu do średniej wartości FEV1 ocenianej przez 12 godzin po porannym podaniu produktu leczniczego. Dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej średniej różnicy wynosiła -0,047 L, co przekraczało wcześniej ustalony limit dla porównywalnej skuteczności (-0,1 L).¹²

W 12-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku 5-11 lat, skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem o mocy (50 + 6) mikrogramów podawane przez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus nie wykazało przewagi nad monoterapią beklometazonu dipropionianem. Jednocześnie nie wykazano również gorszej skuteczności w porównaniu do leczenia beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem podawanymi osobno, w odniesieniu do parametrów czynnościowych płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana porannego PEF przed podaniem produktu leczniczego).¹³

Skuteczność w POChP

Wpływ produktu Befoair na czynność płuc oraz częstość zaostrzeń u pacjentów z ciężką postacią POChP (30% < FEV1 < 50%) oceniano w dwóch 48-tygodniowych badaniach klinicznych. W badaniach tych zaostrzenie definiowano jako konieczność zastosowania doustnych steroidów i/lub antybiotyków i/lub hospitalizację.¹⁴

W pierwszym badaniu rejestracyjnym wykazano znaczącą poprawę czynności płuc, mierzoną jako zmiana FEV1 przed podaniem dawki leku (równorzędny, pierwszorzędowy punkt końcowy), po 12 tygodniach leczenia skojarzeniem beklometazonu dipropionianu z formoterolum fumaranem w porównaniu do monoterapii formoterolem. Skorygowana średnia różnica między grupami wyniosła 69 mL. Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia (48 tygodni).¹⁵

Drugie badanie rejestracyjne, obejmujące 1199 pacjentów z POChP leczonych przez 48 tygodni, wykazało istotne statystycznie zmniejszenie średniej liczby zaostrzeń choroby na pacjenta w ciągu roku (współczynnik zaostrzeń – pierwszy współrzędny punkt końcowy) w grupie stosującej skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem w porównaniu do monoterapii formoterolem. Skorygowany średni współczynnik zaostrzeń wynosił odpowiednio 0,80 dla skojarzenia oraz 1,12 dla monoterapii formoterolem (skorygowany współczynnik 0,72, p < 0,001).¹⁶

Ponadto, zastosowanie skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem istotnie statystycznie wydłużyło czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia w porównaniu do monoterapii formoterolem. Przewaga skojarzenia nad monoterapią formoterolem pod względem częstości zaostrzeń POChP została potwierdzona zarówno w podgrupie pacjentów przyjmujących jednocześnie tiotropiowy bromek (około 50% w każdej grupie terapeutycznej), jak i nieprzyjmujących tego leku.¹⁷

W trzecim, równoległym badaniu randomizowanym z udziałem 718 pacjentów, potwierdzono przewagę terapii skojarzeniem beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem nad monoterapią formoterolem w zakresie zmian wartości FEV1 przed podaniem produktu leczniczego, ocenianych na zakończenie 48-tygodniowego okresu leczenia. Dodatkowo wykazano, że skojarzenie beklometazonu dipropionianu z formoterolu fumaranem ma nie mniejszą skuteczność niż produkt złożony zawierający budezonid i formoterol w ustalonych dawkach, w odniesieniu do tego samego parametru.¹⁸