Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axotret

W toku badań przedklinicznych zgromadzono istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania izotretynoiny, substancji czynnej produktu leczniczego Axotret. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, wpływu na płodność oraz działania mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu izotretynoiny różnym gatunkom zwierząt laboratoryjnych odnotowano następujące wartości LD50 (dawki śmiertelnej dla 50% populacji badanej):

• u królików – około 2000 mg/kg masy ciała
• u myszy – około 3000 mg/kg masy ciała
• u szczurów – powyżej 4000 mg/kg masy ciała

Powyższe dane wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej.²

Toksyczność przewlekła

Długoterminowe badanie przeprowadzone na szczurach, trwające ponad 2 lata, w którym podawano izotretynoinę w trzech różnych dawkach (2, 8 i 32 mg/kg masy ciała na dobę), ujawniło specyficzne działania niepożądane. U zwierząt, którym podawano wyższe dawki leku, zaobserwowano:

• częściowe wypadanie włosów
• podwyższone stężenie trójglicerydów w osoczu krwi

³

Profil działań niepożądanych izotretynoiny u gryzoni wykazuje podobieństwo do działań niepożądanych witaminy A. Istnieją jednak istotne różnice – w przypadku izotretynoiny nie obserwuje się masywnych zwapnień tkanek i narządów, które występują u szczurów otrzymujących witaminę A. Ponadto, zmiany w komórkach wątrobowych, charakterystyczne dla podawania witaminy A, nie występują podczas stosowania izotretynoiny.⁴

Ważną obserwacją jest odwracalność działań niepożądanych izotretynoiny składających się na zespół hiperwitaminozy A. Po zakończeniu leczenia izotretynoiną wszystkie działania niepożądane ustępują samoistnie. Nawet zwierzęta w złym stanie ogólnym w większości wracały do zdrowia w ciągu 1-2 tygodni po odstawieniu substancji.⁵

Działanie teratogenne

Badania na zwierzętach jednoznacznie wykazały, że izotretynoina, podobnie jak inne pochodne witaminy A, wykazuje silne działanie teratogenne i embriotoksyczne. Te właściwości stanowią istotne ograniczenie w stosowaniu produktu leczniczego i wiążą się z konkretnymi konsekwencjami terapeutycznymi, szczególnie u kobiet w wieku rozrodczym.⁶

Wpływ na płodność

Istotne z klinicznego punktu widzenia są dane dotyczące wpływu izotretynoiny na płodność męską. Badania przedkliniczne wykazały, że izotretynoina przyjmowana w dawkach terapeutycznych przez mężczyzn:

• nie wpływa na liczbę plemników
• nie zaburza ruchliwości plemników
• nie zmienia prawidłowej budowy plemników
• nie wywiera szkodliwego wpływu na proces tworzenia się i rozwoju zarodka

⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego i rakotwórczego izotretynoiny nie wykazały niepokojących właściwości. Zarówno w badaniach in vitro (na modelach komórkowych), jak i in vivo (na zwierzętach) nie udowodniono, aby izotretynoina miała działanie mutagenne lub rakotwórcze.⁸