Właściwości farmakokinetyczne
Axipio 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Lek apiksaban charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem kluczowych parametrów i zależności.¹

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu, przy czym maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) osiągane jest od 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki.²

Istotną cechą apiksabanu jest brak wpływu posiłków na jego farmakokinetykę – przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na parametry AUC ani Cₘₐₓ dla dawki 10 mg. Z tego względu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Apiksaban charakteryzuje się liniową farmakokinetyką – ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Po dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu i obniżoną dostępność biologiczną.⁴

Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej wynoszącej około 20% CV (współczynnik zmienności) i wewnątrzosobniczej wynoszącej około 30% CV.⁵

Alternatywne drogi podania

Badania farmakokinetyczne potwierdzają możliwość stosowania apiksabanu w formie alternatywnej do całych tabletek:

• Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg.⁶
• Po podaniu 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości Cₘₐₓ i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie to nie jest uważane za klinicznie istotne.⁷
• Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej przy doustnym przyjęciu tabletki 5 mg.⁸

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych badaniach można odnieść do mniejszych dawek leku.⁹

Dystrybucja

Apiksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – u ludzi wiąże się z nimi w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową leku.¹⁰

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban posiada liczne drogi eliminacji z organizmu:

• Około 25% podanej dawki apiksabanu u ludzi wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale.¹¹
• Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu produktu.¹²
• W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową.¹³

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.¹⁴

Głównymi szlakami biotransformacji apiksabanu są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2.¹⁵

Apiksaban występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Należy również zauważyć, że apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP).¹⁶

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, natomiast nie obserwowano istotnej różnicy w wartości Cₘₐₓ.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu (Cₘₐₓ). Jednakże wzrost ekspozycji na apiksaban jest skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą klirensu kreatyniny.¹⁸

U osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone:

• O 16% u osób z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę)¹⁹
• O 29% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę)²⁰
• O 44% u osób z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę)²¹

Ważną obserwacją jest fakt, że zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa.²²

W przypadku schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) i hemodializy:

• Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom z ESRD bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.²³
• Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu 5 mg zmniejszała wartość AUC o 14% u pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę.²⁴

Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze zdrowymi osobami nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Badanie obejmowało:

• 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha, klasa A)²⁷
• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-8 punktów, klasa B w skali Childa-Pugha)²⁸

Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.²⁹

Płeć

U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn.³⁰

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z wynikami badania I fazy.³¹

Masa ciała

Masa ciała ma istotny wpływ na ekspozycję na apiksaban:

• Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 32}
• Masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 33}

Powyższe wartości podano w porównaniu z masą ciała od 65 do 85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 34}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) była oceniana po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg).³⁵

Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób.³⁶