Specjalne ostrzeżenia
Axipio

Ryzyko krwawienia podczas stosowania apiksabanu

Pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają uważnej obserwacji pod kątem objawów krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować w stanach związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania leku. ¹

Chociaż rutynowa kontrola ekspozycji na apiksaban nie jest wymagana, w szczególnych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, nagły zabieg chirurgiczny) może być przydatny kalibrowany, ilościowy test anty-Xa. Warto podkreślić, że dostępny jest lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciw czynnikowi Xa. ²

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Terapia przeciwpłytkowa w połączeniu z apiksabanem również zwiększa ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. ³

Nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem po zabiegach chirurgicznych. U pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy wymagają terapii przeciwpłytkowej, konieczna jest szczegółowa ocena stosunku korzyści do ryzyka przed włączeniem takiego leczenia w połączeniu z apiksabanem. ⁴

Dane z badań klinicznych dotyczące ryzyka krwawienia

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) z apiksabanem u pacjentów z migotaniem przedsionków zwiększało ryzyko poważnego krwawienia z 1,8% do 3,4% w skali roku. Podobnie, u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie z 16,4% do 33,1% w skali roku. ⁵

Warto podkreślić, że w badaniu z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka poważnego krwawienia wśród osób przyjmujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). ⁶

Stosowanie apiksabanu w szczególnych sytuacjach klinicznych

Ostry udar niedokrwienny

Doświadczenie ze stosowaniem produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności. ⁷

Pacjenci z protezami zastawek serca

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z migotaniem przedsionków lub bez, nie zostały zbadane. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. ⁸

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Stosowanie doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym apiksabanu, nie jest zalecane u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z potrójną pozytywnością (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie apiksabanem może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K. ⁹

Pacjenci z zatorowością płucną (ZP)

Apiksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. W tych przypadkach bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie zostały określone. ¹⁰

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. W przypadku rozważania stosowania apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP) u pacjentów z nowotworem, konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka. ¹¹

Postępowanie w związku z zabiegami chirurgicznymi i innymi zabiegami inwazyjnymi

Apiksaban należy odstawić przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub innymi zabiegami inwazyjnymi, z zachowaniem odpowiednich okresów przerwy w zależności od ryzyka krwawienia:

• Co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia ¹²
• Co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia ¹³

W przypadku konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu należy rozważyć zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu, gdy tylko sytuacja kliniczna na to pozwala i została osiągnięta odpowiednia hemostaza. ¹⁴

Warto zaznaczyć, że u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. ¹⁵

Tymczasowe przerwanie stosowania apiksabanu

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. ¹⁶

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe, w tym apiksaban, są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego po zastosowaniu znieczulenia centralnego lub nakłucia lędźwiowego. Powikłanie to może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. ¹⁷

Czynniki zwiększające to ryzyko obejmują:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego
• Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę
• Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe ¹⁸

Konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i wdrożenie odpowiedniego leczenia. ¹⁹

W przypadku pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a następną dawkę można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. ²⁰

Stosowanie apiksabanu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. ²¹

W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu (2,5 mg dwa razy na dobę) u pacjentów:

• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min)
• ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg ²²

Apiksaban nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych ze względu na brak doświadczenia klinicznego w tych grupach. <sup data-drug="Axipio" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny 23

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może być zwiększone. Ponadto, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym u osób starszych ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia. ²⁴

Pacjenci z małą masą ciała

Masa ciała < 60 kg może zwiększać ryzyko krwawienia, co wymaga wzmożonej obserwacji pacjenta. <sup data-drug="Axipio" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Mała masa ciała (25

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ²⁶

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 × GGN oraz stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 × GGN byli wyłączeni z badań klinicznych, dlatego w tej grupie apiksaban należy stosować ostrożnie. ^{2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.”>27}

Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem zaleca się wykonanie badań czynności wątroby. ²⁸

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Leki te mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, zwłaszcza w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). ²⁹

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. Zaobserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z tymi lekami w porównaniu do monoterapii apiksabanem. ³⁰

W przypadku pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia:

• Apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP
• Nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona ³¹

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Pacjenci po operacyjnym leczeniu złamania szyjki kości udowej

Skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu nie oceniano w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów. ³²

Wpływ na parametry laboratoryjne

Apiksaban wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)], zgodnie z mechanizmem jego działania. Zmiany parametrów krzepnięcia przy oczekiwanej dawce terapeutycznej są małe i wykazują wysoką zmienność. ³³

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Apiksaban zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ³⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”. ³⁵