Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Avasart Plus

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa preparatu Avasart Plus (amlodypina + walsartan) oraz jego poszczególnych składników dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na organizm człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które mają znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego.¹

Badania skojarzonego stosowania amlodypiny i walsartanu

W badaniach przedklinicznych oceniano wpływ jednoczesnego podawania amlodypiny i walsartanu, obserwując szereg działań niepożądanych przy narażeniu wielokrotnie przekraczającym dawki stosowane klinicznie.²

Wpływ na przewód pokarmowy

U samców szczura zaobserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu około 1,9-krotnie (walsartan) i 2,6-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy większym narażeniu dochodziło do owrzodzeń i nadżerek błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i samców. Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu.³

Wpływ na nerki

Przy narażeniu 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większym niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny, obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia następujących zmian w nerkach:⁴

• Bazofilia i szkliwienie kanalików nerkowych – zmiany w strukturze i funkcji kanalików
• Rozszerzenie kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików
• Występowanie wałeczków nerkowych – złogi białkowe w świetle kanalików
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne – naciek komórek zapalnych w tkance śródmiąższowej nerek
• Przerost błony środkowej tętniczek – pogrubienie warstwy mięśniowej naczyń

Podobne zmiany zaobserwowano po podaniu samego walsartanu przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu.⁵

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach na szczurach dotyczących rozwoju zarodka i płodu odnotowano zwiększoną częstość występowania:⁶

• Rozszerzenia moczowodów – nieprawidłowy rozwój układu moczowego
• Zaburzeń dotyczących segmentów mostka – nieprawidłowości w rozwoju klatki piersiowej
• Zaburzeń kostnienia paliczków kończyn przednich – zaburzenia w procesie kostnienia

Zmiany te obserwowano przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Rozszerzenie moczowodów odnotowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 12-krotnie większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu.⁷

W badaniach tych zaobserwowano jedynie niewielkie objawy toksyczności u matek (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Wartość NOAEL (stężenie niewywołujące dających się zaobserwować działań niepożądanych) dla zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania nie wykazały działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego poszczególnych składników leku Avasart Plus.⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie amlodypiny

Wpływ na reprodukcję – amlodypina

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały:¹⁰

• Opóźnienie daty porodu – wydłużenie okresu ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – utrudniony przebieg porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność młodych osobników

Efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach w przybliżeniu 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹¹

Wpływ na płodność – amlodypina

W badaniach nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem) po podawaniu amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę, co stanowi dawkę 8-krotnie większą w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg.¹²

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego (komórki wspomagające spermatogenezę)

Ocena rakotwórczości – amlodypina

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

Badania mutagenności – amlodypina

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia walsartanu dla ludzi.¹⁶

Wpływ na reprodukcję – walsartan

U szczurów, dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji powodowały szereg niekorzystnych efektów u potomstwa:¹⁷

• Zmniejszenie przeżywalności – zwiększona śmiertelność młodych osobników
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – spowolnienie wzrostu
• Opóźnienia rozwoju – szczególnie oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia otworu w kanale słuchowym

Zastosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁸

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcję nerek – walsartan

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów następujące zmiany:¹⁹

Zmiany hematologiczne

• Zmniejszenie liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Zmiany w hemodynamice nerek

• Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilia u samców

Wymienione dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).²⁰

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię, w tym ze zwiększeniem stężenia mocznika i kreatyniny we krwi.²¹

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków (szczury i marmozetki) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W kontekście stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.²²