Właściwości farmakokinetyczne Avasart Plus

Produkt leczniczy Avasart Plus, zawierający jako substancje czynne amlodypinę i walsartan, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wynikają z połączenia dwóch związków o odmiennym profilu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne zarówno dla produktu złożonego, jak i dla poszczególnych substancji czynnych.¹

Liniowość farmakokinetyczna

Istotną cechą obu substancji czynnych wchodzących w skład produktu Avasart Plus jest ich liniowa farmakokinetyka. Oznacza to, że zwiększenie dawki skutkuje proporcjonalnym wzrostem stężenia leku w osoczu, co ma znaczenie dla przewidywalności efektów terapeutycznych.²

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego

Po podaniu doustnym produktu Avasart Plus, maksymalne stężenie substancji czynnych w osoczu (Cmax) jest osiągane w różnym czasie – dla walsartanu około 3 godziny po podaniu, a dla amlodypiny po 6-8 godzinach. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność obu substancji czynnych w produkcie złożonym jest porównywalna z biodostępnością tych samych substancji podawanych w oddzielnych tabletkach. Parametry farmakokinetyczne dotyczące szybkości i stopnia wchłaniania nie wykazują interakcji między składnikami aktywnymi.³

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina podawana doustnie w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 6-12 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność amlodypiny mieści się w zakresie od 64% do 80%. Warto podkreślić, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej, co stanowi istotną korzyść kliniczną, pozwalającą na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na jej szeroką dystrybucję w tkankach organizmu. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97,5% leku krążącego we krwi występuje w postaci związanej z białkami.⁵

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji ulega przekształceniu w wątrobie do metabolitów, które nie wykazują aktywności farmakologicznej. Ten wysoki stopień metabolizmu pierwszego przejścia częściowo tłumaczy wartość biodostępności bezwzględnej amlodypiny.⁶

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Ten długi okres półtrwania umożliwia podawanie leku raz na dobę. Stan stacjonarny (równowagi dynamicznej) stężenia amlodypiny w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach regularnego podawania. Z organizmu wydalane jest 10% niezmienionej substancji macierzystej oraz 60% metabolitów, głównie drogą nerkową (z moczem).⁷

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. W przeciwieństwie do amlodypiny, pokarm ma znaczący wpływ na farmakokinetykę walsartanu – spożycie pokarmu zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe (mierzone jako AUC) o około 40% oraz obniża maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób przyjmujących lek po posiłku i na czczo. Co istotne, pomimo zmniejszenia parametrów farmakokinetycznych, nie zaobserwowano klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie podlega znacznej dystrybucji do tkanek. Podobnie jak amlodypina, walsartan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), przede wszystkim z albuminami surowicy.⁹

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi. Tylko około 20% podanej dawki ulega przekształceniu do metabolitów. W osoczu zidentyfikowano obecność hydroksymetabolitu w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Ten metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.¹⁰

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 godziny) i dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß około 9 godzin). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast z moczem wydalane jest około 13% dawki. Substancja czynna wydalana jest głównie w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Avasart Plus nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce składników produktu Avasart Plus w porównaniu do młodszych pacjentów:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i starszych
• Klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji
• Średnia wartość ogólnoustrojowego AUC dla walsartanu jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami¹³

Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wywierają znaczącego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z drogą eliminacji tej substancji, której tylko niewielka część wydalana jest w postaci niezmienionej przez nerki.

W przypadku walsartanu również nie odnotowano istotnej korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem organizmu na tę substancję czynną. Wynika to z faktu, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne składników produktu Avasart Plus jest istotny klinicznie:

• Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o około 40-60%
• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie na walsartan (mierzone jako AUC) jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała¹⁶

Z uwagi na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z chorobą wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Avasart Plus.¹⁷