Właściwości farmakodynamiczne
Avasart Plus 10 mg + 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Avasart Plus

Produkt leczniczy Avasart Plus, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako preparat złożony zawierający antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01), łączy dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym – amlodypinę i walsartan. Mechanizmy działania obu składników uzupełniają się wzajemnie, zapewniając efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki produktu złożonego utrzymuje się przez 24 godziny, co potwierdza skuteczność terapeutyczną przez całą dobę.² W długoterminowych badaniach obserwacyjnych działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nagłe odstawienie złożonego produktu leczniczego nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego.³

Wyniki badań klinicznych z produktem Avasart Plus

Badania kontrolowane placebo

Skuteczność produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan potwierdzono w dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wyłączono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym: z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśnia sercowego lub udarze.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 4

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów niereagujących na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez walsartan w dawce 160 mg u:

• 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartan w dawce 10 mg+160 mg
• 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg

w porównaniu z 53% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu walsartan w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko walsartan w dawce 160 mg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 5

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez amlodypinę w dawce 10 mg u 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg, w porównaniu z 67% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu amlodypinę w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko amlodypinę w dawce 10 mg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 6

Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W badaniu tym (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan w dawce zwiększanej od 5 mg + 160 mg do 10 mg + 160 mg spowodował obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg przez lizynopryl z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 7

Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²), co potwierdza skuteczność leku w różnych grupach demograficznych.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², 8

Farmakodynamika poszczególnych składników preparatu Avasart Plus

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, będąca składnikiem produktu Avasart Plus, hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.⁹

Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe. Blokowanie tych kanałów przez amlodypinę prowadzi do zmniejszenia napięcia ścian naczyń.¹⁰

Amlodypina – efekty farmakodynamiczne

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie następuje istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.¹¹

Stężenia amlodypiny w osoczu odpowiadają działaniu zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku, co świadczy o korzystnym profilu farmakokinetycznym leku w różnych grupach wiekowych.¹²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu. Te efekty wskazują na korzystny wpływ leku na funkcję nerek.¹³

Amlodypina – wpływ na funkcje serca

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną wykazały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory.¹⁴

W badaniach hemodynamicznych amlodypina w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała u zdrowych zwierząt i ludzi ujemnego działania inotropowego, a u ludzi nawet po podaniu z beta-adrenolitykami. Jest to istotne klinicznie, ponieważ świadczy o braku niekorzystnego wpływu na kurczliwość mięśnia sercowego.¹⁵

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁶

Badanie ALLHAT – znaczenie kliniczne

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze metody leczenia, w tym amlodypinę w dawce 2,5-10 mg na dobę i lizynopryl w dawce 10-40 mg na dobę, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁷

W ramach badania łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych) losowo przydzielono do grup i obserwowano przez średnio 4,9 roku. Pacjenci posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 18}

Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składały się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.¹⁹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20), co wskazuje na porównywalny wpływ obu leków na przeżywalność pacjentów.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p20

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania przez walsartan receptora AT₁ może pobudzać niezablokowany receptor AT₂, co wydaje się równoważyć efekty pobudzenia receptora AT₁. Walsartan nie wykazuje żadnej cząstkowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT₁ i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.²¹

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE oraz wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II powodowały wystąpienie kaszlu.²²

W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05), co potwierdza lepszą tolerancję walsartanu w zakresie występowania kaszlu.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 23

Walsartan nie łączy się z ani nie blokuje innych receptorów hormonów lub kanałów jonowych, istotnych w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Walsartan – efekty farmakodynamiczne

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.²⁵

Podczas wielokrotnego podawania dowolnej dawki maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego (działania z „odbicia”) ani innych niepożądanych skutków klinicznych, co świadczy o bezpieczeństwie terapii.²⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W kontekście stosowania leku Avasart Plus istotne są wyniki badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron, które dostarczają ważnych informacji o bezpieczeństwie stosowania tego typu terapii.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁸

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.³¹

Zbiorcze zestawienie właściwości farmakodynamicznych leku Avasart Plus