Właściwości farmakokinetyczne
AuroFena 400 mcg

Wprowadzenie do farmakokinetyki fentanylu

Fentanyl jako związek charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co determinuje jego szczególne właściwości farmakokinetyczne. Dzięki tej cesze lek jest bardzo szybko wchłaniany przez śluzówkę jamy ustnej, podczas gdy droga konwencjonalna (z przewodu pokarmowego) zapewnia wolniejsze wchłanianie. Metabolizm pierwszego przejścia zachodzi zarówno w wątrobie, jak i jelitach, przy czym powstałe metabolity nie wywierają żadnego wpływu na działanie terapeutyczne fentanylu.¹

Istotną informacją z punktu widzenia stosowania tabletek podpoliczkowych jest fakt, że czas rozpadu tabletki (czyli czas potrzebny do jej całkowitego rozpuszczenia po aplikacji podpoliczkowej) nie wpływa na wczesną odpowiedź ogólnoustrojową po ekspozycji na fentanyl. Przeprowadzone badania wykazały również, że podanie jednej tabletki zawierającej 400 µg fentanylu, zarówno podpoliczkowo (między policzkiem a dziąsłem), jak i podjęzykowo, spełnia kryteria biorównoważności.²

Należy zaznaczyć, że wpływ upośledzonej czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę tabletek podpoliczkowych fentanylu nie został dotychczas zbadany, co stanowi pewne ograniczenie wiedzy o bezpieczeństwie stosowania leku w tych populacjach pacjentów.³

Procesy wchłaniania fentanylu

Po podaniu tabletek podpoliczkowych fentanylu na śluzówkę jamy ustnej substancja czynna jest szybko wchłaniana, osiągając biodostępność bezwzględną na poziomie 65%. Profil wchłaniania charakteryzuje się dwufazowością. Początkowo następuje szybkie wchłanianie przez śluzówkę policzka, co prowadzi do osiągnięcia szczytowych stężeń w osoczu zwykle w ciągu godziny od podania (zarówno po podaniu doustnym, jak i po pobraniu próby z żyły).⁴

Wchłanianie fentanylu z tabletek podpoliczkowych ma charakter dwuetapowy:

• Około 50% całkowitej dawki jest szybko wchłaniane przez błony śluzowe i staje się natychmiast dostępne ogólnoustrojowo.⁵
• Pozostała połowa dawki jest połykana i powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. Z tej połykanej części około 30% (co stanowi 50% całkowitej dawki) unika eliminacji w wyniku pierwszego przejścia przez wątrobę i jelita, stając się również dostępną ogólnoustrojowo.⁶

Parametry farmakokinetyczne

Główne parametry farmakokinetyczne fentanylu w tabletkach podpoliczkowych przedstawione są w poniższej tabeli:

* Dane dla tmax przedstawione jako mediana (zakres).
Parametry oparte na próbkach krwi z żyły (osocza). Stężenia fentanylu w surowicy krwi były większe niż w osoczu – AUC dla surowicy i Cmax były odpowiednio o około 20% i 30% większe niż wartości dla osocza. Przyczyna tej różnicy nie została wyjaśniona.⁷

Porównanie z innymi postaciami fentanylu

Badania farmakokinetyczne porównujące biodostępność bezwzględną i względną tabletek podpoliczkowych fentanylu i cytrynianu fentanylu podawanego doustnie przez błonę śluzową (OTFC – oral transmucosal fentanyl citrate) wykazały, że szybkość i zakres wchłaniania fentanylu w przypadku tabletek podpoliczkowych zapewniają ekspozycję o 30% do 50% wyższą niż w przypadku cytrynianu fentanylu podawanego doustnie przez błonę śluzową.⁸

Konsekwencją kliniczną tej różnicy w biodostępności jest konieczność indywidualnego dostosowania dawki tabletek podpoliczkowych fentanylu, gdy następuje zmiana z innego doustnego produktu cytrynianu fentanylu. Pomimo tego, u pacjentów wcześniej stosujących inne postacie fentanylu, można rozważyć zastosowanie dawki początkowej większej niż standardowe 100 µg.⁹

Wpływ stanu błony śluzowej na wchłanianie

Istotne klinicznie jest również, że u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej stopnia 1 zaobserwowano pewne różnice w ekspozycji na lek. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC0-8 były odpowiednio o 1% i 25% wyższe w porównaniu do pacjentów bez zapalenia błony śluzowej. Mimo tych różnic, nie uznano ich za klinicznie znaczące.¹⁰

Dystrybucja fentanylu w organizmie

Fentanyl wykazuje wysoką lipofilność, co przekłada się na dużą objętość dystrybucji poza układ naczyniowy. Po podaniu tabletek podpoliczkowych fentanylu, substancja czynna podlega dystrybucji w dwóch fazach:¹¹

1. Faza początkowa – charakteryzuje się szybką dystrybucją i ustanowieniem równowagi pomiędzy osoczem a tkankami o wysokim przepływie naczyniowym (mózg, serce i płuca).
2. Faza redystrybucji – następuje przemieszczenie fentanylu pomiędzy tkankami głębokimi (mięśnie i tkanka tłuszczowa) a osoczem.

Wiązanie z białkami osocza

Fentanyl wiąże się z białkami osocza w zakresie 80-85%. Głównym białkiem wiążącym jest alfa-1-kwaśna glikoproteina, ale zarówno albumina, jak i lipoproteiny również uczestniczą w tym procesie, choć w mniejszym stopniu. Warto podkreślić, że wolna frakcja fentanylu (czyli farmakologicznie aktywna) zwiększa się w miarę narastania kwasicy, co może mieć znaczenie kliniczne w stanach kwasicy metabolicznej.¹²

Metabolizm fentanylu

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych nie opisano szczegółowych szlaków metabolicznych fentanylu po podpoliczkowym podaniu tabletek podpoliczkowych.¹³

Na podstawie ogólnej wiedzy o metabolizmie fentanylu wiadomo, że jest on metabolizowany głównie w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit do norfentanylu przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Badania na zwierzętach wykazały, że norfentanyl nie wykazuje aktywności farmakologicznej.¹⁴

Metabolizm fentanylu jest bardzo wydajny – ponad 90% podanej dawki jest eliminowane poprzez biotransformację do N-dealkilowanych i hydroksylowanych nieaktywnych metabolitów.¹⁵

Eliminacja fentanylu

Po podaniu dożylnym fentanylu, mniej niż 7% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a jedynie około 1% w postaci niezmienionej z kałem. Główną drogą eliminacji metabolitów fentanylu jest wydalanie z moczem, natomiast wydalanie z kałem ma mniejsze znaczenie.¹⁶

Szczególną cechą eliminacji fentanylu po podaniu tabletek podpoliczkowych jest to, że ostatnia faza eliminacji wynika z redystrybucji pomiędzy osoczem a tkankami głębokimi. Ta faza eliminacji jest powolna, co odzwierciedla średni okres półtrwania t1/2 fazy końcowej wydalania wynoszący:¹⁷

• około 22 godziny po podaniu podpoliczkowym w formie musującej tabletki
• około 18 godzin po podaniu dożylnym

Całkowity klirens fentanylu z osocza po podaniu dożylnym wynosi około 42 l/h.¹⁸

Liniowość farmakokinetyki

W przypadku tabletek podpoliczkowych fentanylu wykazano proporcjonalność dawki w zakresie od 100 µg do 1000 µg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku w tym zakresie powoduje proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej, co ma istotne znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania leku do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹⁹