Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Atostat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu poprzez katalizowanie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Mechanizm działania

Atorwastatyna wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania hipolipemizującego:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie
• Prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL
• Prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, powodując jednocześnie korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL³

Szczególną cechą atorwastatyny jest jej skuteczność w obniżaniu stężenia LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁴

Wpływ na parametry lipidowe

Badania kliniczne wykazały zależność między dawką atorwastatyny a jej skutecznością w modyfikacji profilu lipidowego. Atorwastatyna w sposób istotny statystycznie zmniejsza stężenie:

• Cholesterolu całkowitego (o 30-46%)
• LDL-C (o 41-61%)
• Apolipoproteiny B (o 34-50%)
• Triglicerydów (o 14-33%)⁵

Dodatkowo atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te obserwowano zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁶

Skuteczne obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B przekłada się na zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Skuteczność kliniczna atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową, analizowano 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatyna była podawana w dawkach do 80 mg/dobę.⁸

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) porównano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych, ocenianą za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). Badanie objęło 502 pacjentów z chorobą wieńcową, u których wykonywano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁹

Najważniejsze wyniki badania REVERSAL:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych względem wartości wyjściowych wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)
• Różnica w skuteczności atorwastatyny w porównaniu do prawastatyny była statystycznie znamienna (p=0,02)¹⁰

W badaniu REVERSAL atorwastatyna istotnie wpłynęła na parametry lipidowe:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) w grupie atorwastatyny, wobec redukcji do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (prawastatyna o 5,2%, p<0,0001)<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p11

Należy zauważyć, że powyższe wyniki uzyskano stosując dawkę 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.¹²

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹³

Wyniki badania MIRACL:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji
• Redukcja ryzyka wyniosła 16% (p=0,048)
• Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)
• W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%)¹⁴

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁵

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA

W badaniu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>16

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).¹⁷

Analizę prowadzono na podstawie różnicy w częstości poszczególnych zdarzeń w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.¹⁸

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu:

• Śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo (p=0,17)
• Śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo (p=0,51)¹⁹

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), jednak różnice nie były statystycznie znamienne.²⁰

Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].²¹

Badanie CARDS

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (<160 mg/dl) i stężeniem TG <6,78 mmol/l (<600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (22

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.²³

W badaniu nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁴

Badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni, średni wiek wynosił 63 lata (zakres 21-92 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²⁵

Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²⁶

Wyniki badania SPARCL:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo
• Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo²⁷

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg:

• Zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)
• Zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo²⁸

Zaobserwowano zróżnicowane ryzyko w podgrupach pacjentów:

• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy podobnym ryzyku udaru niedokrwiennego w obu grupach²⁹
• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), przy jednoczesnym obniżeniu ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie atorwastatyny wobec 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)³⁰

Umieralność ogólna w podgrupach pacjentów:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny wobec 9,1% (64/701) w grupie placebo³¹

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z udziałem 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera, początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera, początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg w postaci tabletki na dobę³²

Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 33

Wyniki badania:

• Już w tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B
• U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki
• Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną
• W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania³⁴

W drugim badaniu wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Badanie składało się z podwójnie ślepej fazy kontrolowanej placebo oraz otwartej fazy obserwacji:

• Faza podwójnie ślepa (26 tygodni): atorwastatyna (n=140) lub placebo (n=47)
• Faza otwarta (kolejne 26 tygodni): wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę³⁵

Dawkowanie w badaniu:

• Przez pierwsze 4 tygodnie: 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>36}

W trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazie badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.³⁷

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) i kolestypol (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu.<sup data-drug="Atostat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią […] Wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p38

Przeprowadzono również trzyletnie badanie u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). W badaniu tym stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³⁹

Należy zaznaczyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁴⁰

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁴¹