Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej opisano szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku Atostat (atorwastatyna wapniowa) w dawce 80 mg.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w okresie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost wchłaniania w zależności od zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tej substancji. Jednakże całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%. Tak niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).³

Mimo niskiej całkowitej biodostępności, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%, co świadczy o wysokiej skuteczności leku w miejscu działania.⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny jest stosunkowo duża i wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Istotną właściwością dystrybucji atorwastatyny jest jej bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 98%. Ta cecha wpływa na farmakokinetykę leku, ograniczając ilość wolnej frakcji aktywnej oraz determinując profil interakcji z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4. W procesie tym powstają orto- i para-hydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Te metabolity ulegają dalszej przemianie na drodze glukuronidacji.⁶

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest aktywność farmakologiczna jej metabolitów. Badania in vitro wykazały, że metabolity orto- i parahydroksylowe charakteryzują się aktywnością hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z macierzystą cząsteczką. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej ten enzym, stwierdzanej w krwi krążącej, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i w innych tkankach, natomiast jej eliminacja zachodzi przede wszystkim poprzez wydzielanie z żółcią. Lek nie podlega w istotnym stopniu wątrobowo-jelitowej recyrkulacji, co oznacza, że po wydaleniu z żółcią nie jest ponownie wchłaniany w znaczących ilościach.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Natomiast biorąc pod uwagę aktywne metabolity, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z wpływu aktywnych metabolitów, które przedłużają efekt terapeutyczny leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca leku (mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia lipidów) jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została zbadana w 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dwóch grup pacjentów:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Dzieci w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

Wszyscy uczestnicy badania mieli heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwojowego, pacjentom podawano atorwastatynę w różnych dawkach i postaciach:¹¹

• Stadium 1 w skali Tannera: 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia
• Stadium ≥2 w skali Tannera: 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała pacjenta. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych.¹²

W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC), zarówno dla atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice w zależności od płci pacjenta. U kobiet obserwuje się:

• Większe stężenie maksymalne (C_max) – około 20% wyższe niż u mężczyzn
• Mniejsze pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) – o około 10% niższe niż u mężczyzn

Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w skuteczności leku na gospodarkę lipidową między kobietami a mężczyznami.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę atorwastatyny. Nie obserwuje się zmian w stężeniu atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani w skuteczności hipolipemizującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzięki tej właściwości, u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względów farmakokinetycznych.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone:

• Stężenie maksymalne (C_max) – około 16-krotnie wyższe
• Pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) – około 11-krotnie wyższe

Te istotne zmiany farmakokinetyczne wymagają szczególnej ostrożności przy stosowaniu atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i mogą stanowić podstawę do modyfikacji dawkowania.¹⁶

Polimorfizm genetyczny

Szczególną uwagę należy zwrócić na polimorfizm genu kodującego transporter OATP1B1 (gen SLCO1B1), który bierze udział w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.¹⁷

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 c.521CC występuje 2,4-krotnie wyższa ekspozycja na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami nie będącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). W przypadku występowania tego polimorfizmu, pacjenci mogą mieć genetycznie upośledzone wychwytywanie atorwastatyny przez wątrobę.¹⁸

Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę u nosicieli polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC może prowadzić do podwyższonego ryzyka działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy. Należy jednak zaznaczyć, że dokładny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został w pełni poznany.¹⁹